看看你关注的 PCSK9 管线竞争格局究竟如何

系统性地回顾一下赛道内的实力玩家可以发现：

1. 注射用抗 PCSK9 单抗

依洛尤单抗 ( Amgen ) | 阿利西尤单抗 ( Sanofi/Regeneron ) | 托莱西单抗 ( 信达生物 ) | 瑞卡西单抗 ( 恒瑞医药 )

依洛尤单抗和阿利西尤单抗建立了 PCSK9 蛋白阻断的临床基础；在中国，信达生物的托莱西单抗于 2023 年获批，恒瑞医药的瑞卡西单抗也已获 NMPA 批准。该类药物通过阻止 PCSK9 介导的 LDLR 降解，增加肝细胞表面 LDLR 并降低 LDL-C。单抗赛道并不会因恩利西肽获批而消失，其优势仍是成熟的临床经验和非每日给药；但 " 单靶点 PCSK9 单抗 + 皮下注射 " 已经成为同质化较高的类型。后续产品需要在给药间隔、心血管结局证据、特殊人群适应症、价格及支付可及性上竞争，而不是仅靠 LDL-C 下降。

2.GalNAc 偶联 siRNA

英克司兰（Alnylam/The Medicines Company，现由 Novartis 开发和商业化）

英克司兰通过 RNA 干扰抑制肝细胞 PCSK9 合成，而不是在循环中结合 PCSK9 蛋白。项目最初由 Alnylam 授权给 The Medicines Company，后者被 Novartis 收购；现行 FDA 标签采用首次给药、3 个月再次给药、此后每 6 个月一次的皮下注射方案 [ 25 ] 。恩利西肽解决的是 " 每日口服便利性 "，英克司兰解决的是 " 极低给药频率和医疗机构管理 "。因此二者不是简单替代关系，而是日服药依从性与半年一次注射依从性的竞争。PCSK9 单靶 siRNA 后来者如果不能在剂量、持续时间、成本或联合靶点上明显优于英克司兰，研发价值会受到压缩。

3. 白蛋白融合蛋白型 PCSK9 抑制剂

莱达西贝普（LIB Therapeutics/ 云顶新耀）

FDA 于 2025 年 12 月 12 日批准莱达西贝普用于成人高胆固醇血症，包括 HeFH。它不是传统单抗，而是由 PCSK9 结合型 adnectin 与人血清白蛋白融合形成的重组融合蛋白，批准剂量为每 4 周一次皮下注射 [ 26 ] 。这是注射赛道中比较典型的结构差异化产品。恩利西肽获批后，莱达西贝普的竞争逻辑在于 " 每月一次、持续暴露 "，而不是与每日口服药正面对比给药途径。

4. 口服小分子 PCSK9 抑制剂

laroprovstat（AstraZeneca，源自 Dogma Therapeutics 项目 )

laroprovstat 即 AZD0780，是 PCSK9 口服小分子路线的代表。AstraZeneca 已经启动 AZURE-LDL 和 AZURE-Outcomes 等Ⅲ期研究，其中后者直接评价主要心血管事件；同时还在开发 laroprovstat/ 瑞舒伐他汀固定剂量复方 [ 27 ] 。恩利西肽获批实际上提高了 laroprovstat 的临床和商业门槛。其潜在差异化不再是 " 首个口服 PCSK9"，而是传统小分子制造、固定复方开发以及最终心血管结局。如果 AZURE-Outcomes 能够证明临床事件获益，价值将明显高于仅完成 LDL-C 替代终点验证；目前该结论尚未产生，不能提前推断。

5. 口服环肽 PCSK9 抑制剂

SAL0167   ( 信立泰 )

信立泰于 2026 年 7 月公告，SAL0167 片已获得 NMPA 临床试验批准，可开展高脂血症临床试验；公司明确将其定义为自主研发、具有自主知识产权的环肽药物。公开披露只能证明 " 获准开展临床 "，尚不足以证明已于 2026 年 7 月 13 日完成Ⅰ期启动或首例给药 [ 28 ] 。SAL0167 是恩利西肽获批后值得观察的国产同类型跟进管线之一，后续同类管线必须回答三个问题：人体暴露能否稳定、LDL-C 降幅能否接近已获批产品、给药条件和制造成本是否更优。现阶段只能评价其赛道位置，不能评价临床竞争力。

SG6001（祥根生物）

祥根生物官网确认 SG6001 属于高脂血症、PCSK9 方向，并将口服环肽 PCSK9 抑制剂列为研发重点。SG6001 的典型意义是显示国内企业正在布局恩利西肽已验证的口服环肽 PCSK9 技术路径，但其成药性、药代和人体活性目前没有公开临床证据。

6.LNP 递送的体内碱基编辑

VERVE-102（Verve Therapeutics，现归 Eli Lilly）

VERVE-102 通过单次静脉输注，在肝脏中持久失活 PCSK9。Lilly 披露的 Heart-2 Ⅰ b 期中期结果显示，单次给药产生剂量相关的 PCSK9 和 LDL-C 下降，最高剂量组平均 LDL-C 下降 62%，目前项目仍处于Ⅰ期，Lilly 计划推进Ⅱ期 [ 29 ] 。这是与恩利西肽完全不同的竞争维度，即 " 每日口服 " 对 " 一次性治疗 "。早期降脂幅度已显示生物学可行性，但基因编辑必须解决脱靶、肝脏安全性、不可逆性以及长期随访问题。ACC 2026 科学声明指出，FDA 现行指导对基因治疗受试者通常要求至少 15 年长期随访（minimum of 15 years，但 FDA 在其他场合也有表明是 up to 15 years），因此其适用人群和监管负担不能与普通慢病口服药等同 [ 30 ] 。

7.LNP 递送的 PCSK9 表观遗传编辑

EPI-001/EPI-001T（益杰立科）

中国临床试验注册信息显示，EPI-001T 正在开展面向 ASCVD 或 ASCVD 风险等同人群的开放、单臂、剂量递增和扩展 IIT，申请单位为益杰立科，研究机构为上海交通大学医学院附属仁济医院。公司也公开确认 EPI-001 为 PCSK9 表观遗传编辑项目 [ 31 ] 。该路线试图在不改变 DNA 序列的情况下长期沉默 PCSK9，理论上处于常规 siRNA 和永久性碱基编辑之间。

8.PCSK9/APOC3 双靶点 RNAi

ARO-DIMER-PA ( Arrowhead Pharmaceuticals )

ARO-DIMER-PA 采用单一 RNAi 分子同时沉默肝细胞 PCSK9 和 APOC3，面向 LDL-C 与甘油三酯同时升高的混合型高脂血症。Arrowhead 于 2026 年 1 月启动Ⅰ / Ⅱ a 期研究，并将其定义为首个进入临床、用一个 RNAi 分子同时沉默两个基因的候选药物 [ 32 ] 。恩利西肽获批后，这类管线的差异化逻辑更清晰，即不再与其争夺 " 单纯降低 LDL-C"，而是同时覆盖富含甘油三酯脂蛋白及相关残余风险。不过目前依据主要是临床前结果和早期临床设计，双靶协同效应及安全窗口尚待人体数据确认。

9.AGT/PCSK9 双靶点 GalNAc-siRNA

BEBT-701（必贝特）

必贝特公告确认，BEBT-701 已获 NMPA 批准开展Ⅰ / Ⅱ期临床，适应症为轻中度高血压合并 LDL-C 升高；该分子基于其 GalNAc 双寡核苷酸偶联平台，同时沉默 AGT 和 PCSK9 [ 33 ] 。该项目不是单纯降脂药，而是把血压和血脂纳入一次长效治疗，代表 PCSK9 从 " 独立降脂靶点 " 向综合心血管风险管理延伸。其竞争对象既包括恩利西肽，也包括常规降压药和长效 AGT 疗法；因此临床价值取决于两个靶点能否在同一剂量下获得平衡、可重复且安全的药效，现阶段不能根据双靶设计直接推断优于单药联合。

总体判断：

恩利西肽获批后，除传统单抗外，后续 PCSK9 赛道已形成四条较清晰的竞争路线：恩利西肽、laroprovstat 和 SAL0167 等代表的口服路线；英克司兰、莱达西贝普代表的低频长效注射路线；VERVE-102、EPI-001 代表的一次性或超长效编辑路线；ARO-DIMER-PA、BEBT-701 代表的多靶点综合风险管理路线。单靶点、同机制、同给药方式的后续产品，若没有明确的疗效、给药、结局、成本或适应症差异，已经很难仅凭 "PCSK9 创新药 " 获得较高的研发辨识度。

剂型改变游戏：从给药负担看平台价值

恩利西肽的技术价值来自一组相互依赖的产品属性。标签所列 enlicitide decanoate 分子量为 1722.12 g/mol，处于传统 Rule-of-Five 之外；发现论文报告通过 mRNA 展示和结构优化获得大环肽，对重组 PCSK9 的体外抑制常数（Ki）约为 5 pM。标签记载绝对口服生物利用度约 1%，早期论文估计约 2%，制剂中含有吸收促进剂癸酸钠 [ 1 ] [ 12 ] 。

这条证据链说明，高亲和力分子、吸收促进制剂和合适剂量共同形成了有效系统暴露，并最终转化为 LDL-C 下降。高亲和力可以降低所需游离药物浓度，吸收促进剂可以提高进入循环的机会，较高给药剂量可能弥补低生物利用度。只有这些环节共同形成足够宽的开发窗口，体外活性才可能成为可持续的临床方案，enlicitide 证明这组条件可以在一个分子上被同时满足。

其他口服路线提供了参照。NNC0385-0434（诺和诺德，NN6434，已暂停研发）二期各剂量与 SNAC 500 mg 联用，100 mg 组相对安慰剂的调整后 LDL-C 差异为 -61.83 个百分点；企业只将停止进一步开发归因于 "portfolio considerations" [ 15 ] 。这一案例也说明，临床药效信号与继续投资是两个不同判断。

小分子 laroprovstat 则结合 PCSK9 C 端结构域，改变内体中复合物的处置并减少 LDLR 溶酶体降解。其一期研究报告半衰期约 40 小时，未见有临床意义的食物效应；PURSUIT 第 12 周 30 mg 组相对安慰剂的调整后 LDL-C 差异为 -50.70 个百分点，AZURE-LDL 正在 III 期且尚无结果 [ 13 ] [ 14 ] 。

现有 PCSK9 产品把治疗负担分配在不同环节。恩利西肽要求清晨空腹整片服用，并至少等待 30 分钟后再摄入其他食物或饮料，药品在 20-25 ° C 下原瓶防潮保存 [ 1 ] 。  依洛尤单抗常用 140 mg 每 2 周或 420 mg 每月，阿利西尤单抗起始方案可为 75 mg 每 2 周或 300 mg 每 4 周；两款单抗通常冷藏，但标签允许在规定条件下有限时长室温保存 [ 16 ] [ 17 ]  。英克司兰则在初始给药、3 个月后和此后每 6 个月由医疗专业人员注射，并在控温室温下保存 [ 18 ] 。

结语

对于当前赛道的现有药物而言，每日口服把执行责任更多交给患者；自我注射把部分责任放在储存、培训和操作；专业人员长间隔给药则把执行转移到预约和医疗服务体系。当然，价格和支付仍是未知变量，最终心血管风险事件的评估结果尚未完全揭晓，这也可能直接影响竞争叙事的空间。一款优秀产品的成功可以成为平台的起点，期待从业者将其打造成真正稳固的平台优势。

1.   LIPFENDRA Prescribing Information: https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/l/lipfendra/lipfendra_pi.pdf

2.Merck FDA approval release: https://www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-first-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/

3.CORALreef Lipids: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41879224/

4.CORALreef HeFH: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2841258

5.CORALreef Outcomes: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06008756

6.CORALreef AddOn: https://www.jacc.org/doi/epdf/10.1016/j.jacc.2026.03.036

7.NMPA ebronucimab approval: https://english.nmpa.gov.cn/2025-02/19/c_1073697.htm

8.NHSA PCSK9 document: https://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn2026/YPSN202600178/YPSN202600178.pdf

9.SAL0167 trial CTR20262660: https://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml?keywords=CTR20262660

10.SAL0167 HKEX disclosure: https://www.hkexnews.hk/app/sehk/2026/108199/documents/sehk26021201240_c.pdf

11.Sungening pipeline disclosure: https://en.sungening.com/

12.Enlicitide discovery and Phase I: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10325562/

13.Laroprovstat Phase I: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13286119/

14.PURSUIT and AZURE-LDL: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06173570 ; https://clinicaltrials.gov/study/NCT07000123

15.NNC0385-0434 Phase II: https://sciencehub.novonordisk.com/content/dam/sciencehub/global/en/congresses-and-scientific-publications/scientific-publications/articles/0/38310920/documents/koren-et-al-oral-pcsk9i-phase-2.pdf

16.REPATHA label: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=cd61e902-166d-4aa6-9f3c-a18c1008d07e

17.PRALUENT label: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=446f6b5c-0dd4-44ff-9bc2-c2b41f2806b4

18.LEQVIO label: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=6fc0afca-4513-4c35-b594-6544aee29a44

19.FOURIER: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28304224/

20.ODYSSEY OUTCOMES: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30403574/

21.ORION-4: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03705234

22.VICTORION-2 PREVENT: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05030428

23.PCSK9 adherence systematic review: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42000553/

24.Merck access statement: https://www.merck.com/news/merck-reaches-agreement-with-u-s-government-to-expand-access-to-medicines-and-lower-costs-for-americans/

25.Novartis to acquire: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-acquire-medicines-company-usd-97-bn-adding-inclisiran-potentially-transformational-investigational-cholesterol-lowering-therapy-address-leading-global-cause-death

26.LEROCHOL: https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots/drug-trials-snapshots-lerochol

27.Laroprovstat: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/154653847

28.SAL0167: https://static.cninfo.com.cn/finalpage/2026-07-09/1225414569.PDF

29.VERVE-102: https://investor.lilly.com/node/54341

30.FDA requires: https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2026.02.5092

31.EPI-001: https://www.chictr.org.cn/showproj.html?proj=300429

32.ARO-DIMER-PA: https://ir.arrowheadpharma.com/node/20896

33.BEBT-701: https://static.cninfo.com.cn/finalpage/2026-02-04/1224964426.PDF

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