文 | 氨基观察

2025 年，一场关于 " 体内编程 " 的细胞治疗革命，正在酝酿。

过去十年，CAR-T 疗法改写了血液肿瘤治疗史，但其百万高价、漫长制备周期和复杂供应链，始终是悬在商业化头顶的达摩克利斯之剑。

如今，一股新势力正试图改变这些难题——体内 CAR-T（in vivo CAR-T），通过基因递送技术直接在患者体内 " 改造 "T 细胞，无需体外分离、扩增和回输，将治疗流程从数周压缩至数天，成本也有望大幅下降。

今年 3 月，阿斯利康豪掷 70 亿元收购体内细胞疗法公司 EsoBiotec，彻底点燃行业热情。Capstan、Umoja、Interius 等海外 biotech 竞相推进管线，云顶新耀、科济药业等国内玩家亦加速布局。据不完全统计，全球已有超 20 个体内 CAR-T 项目处于临床前或临床早期，靶向 CD19、BCMA，且不止血液瘤，还向实体瘤、自免疫病延伸。

尽管这一前沿技术的前路注定还有诸多坎坷与挑战，如何精准递送 CAR 基因？如何避免脱靶风险……但是，这代表着肿瘤治疗发展的重要方向，甚至不仅仅是技术优化，而是对整个治疗模式的颠覆。

更快、更好、更便宜

体内 CAR-T 之所以被视为一种颠覆性前沿技术，是因为其有能力通过技术创新，从根本上解决现有 CAR-T 疗法的痛点。

目前，全球范围内及中国已上市 12 款 CAR-T 疗法，无一例外均是 ex vivo CAR-T，也就是需要将自体 T 细胞在体外经过基因工程改造和扩增培养后，再回输到患者体内的细胞疗法。

虽然传统 CAR-T 疗法早已在肿瘤治疗效果上取得了颠覆性突破，但其整体生产过程复杂、周期漫长且成本昂贵，一定程度限制了其商业化进程和患者的可及性。

对比之下，体内 CAR-T 跳过了体外基因改造和扩增步骤，直接在患者体内生成和激活 CAR-T 细胞，无论是在生产周期、安全性还是可及性方面，都有优势，更快、更好、更便宜。

具体来说，体内 CAR-T 疗法省去了体外细胞培养和基因改造的复杂步骤，通过病毒载体、纳米载体等递送系统，把 CAR 基因直接递送到患者体内的 T 细胞中，实现在体内进行基因改造。相比传统 CAR-T 的个性化、私人订制特性，类似现货型的体内 CAR-T 疗法，大大简化了生产及治疗流程。

体内 CAR-T 疗法不仅流程简化，疗效也有望更好，副作用更少。因为它是在患者体内直接进行基因改造，能更好地模拟体内的生理环境，让改造后的 T 细胞能更好地适应并攻击肿瘤细胞。

同时，体内 CAR-T 避免了体外生产过程中可能出现的细胞污染和变异风险，患者也不需要接受化疗方案进行清淋，保持完整的免疫系统。

高昂的治疗费用一直是限制 CAR-T 疗法广泛应用的 " 拦路虎 "。传统的 CAR-T 疗法需要高度专业化的技术和设备，制备过程复杂又耗时，导致治疗费用居高不下。而体内 CAR-T 疗法通过简化治疗流程和优化制备工艺，有望显著降低治疗成本。

巨大的技术发展潜力，吸引着越来越多的科学家和企业投身于体内 CAR-T 的研究和开发。据不完全统计，全球有超过 20 款管线处于临床前或临床早期，Interius、Umoja、EsoBiotec 处于第一梯队，国内也已有多家公司布局体内 CAR-T，包括济因生物、远泰生物、先博生物、博生吉、云顶新耀等。

跨国大药企也在布局体内 CAR-T 疗法，此前赛诺菲曾披露公司有三个体内 CAR-T 项目处于临床前开发阶段，2024 年 1 月宣布与 Umoja 就开发体内 CAR-T 疗法达成潜在总额 14.4 亿美元的合作，安斯泰来在 2 月宣布与 Kelonia 达成合作以开发体内 CAR-T。

显然，2024 年是体内 CAR 疗法大跨越的一年。进入 2025 年，向来看重 CAR-T 的阿斯利康又添了一把火。

技术的军备竞赛

由于体内递送 CAR 需要满足一定的标准，包括精确的 T 细胞靶向、高效的基因编辑和低毒性。因此，体内 CAR-T 的爆发，本质是一场递送技术的军备竞赛。目前的技术路线主要分为两类，病毒载体和纳米载体。

前者是利用经过改造的、能够特异性感染 T 细胞的慢病毒载体递送 CAR 基因；后者则是利用脂质纳米颗粒（LNP）LNP 包裹 mRNA 或 DNA，并通过特定配体靶向递送至 T 细胞。

其中，慢病毒载体在已获批的传统 CAR-T 疗法中积累了较多 CMC 以及临床经验，也成为当前体内 CAR-T 开发的热门选择，进度最快。

Interius、Umoja、EsoBiotec 等全球第一梯队选手，均为慢病毒玩家。

2024 年 1 月，Umoja 宣布与艾伯维达成两项独家选择权和许可协议，交易总额超 14 亿美元。其中之一是为艾伯维提供了独家选择权，以许可 Umoja 的靶向 CD19 的体内 CAR-T 候选药物 UB-VV111；其二是艾伯维提供多达四种额外 CAR-T 候选药物的选择权。半年后，Umoja 宣布 FDA 已批准 UB-VV111 的 IND，用于治疗血液恶性肿瘤。

2024 年 6 月 11 日，发表在 Blood 杂志上的研究显示，在未进行化疗清淋的情况下，将 VivoVec 颗粒（VivoVec particles, VVP）注射到非人类灵长类动物体内后，导致了 CD20 CAR-T 细胞的大量产生，B 细胞完全耗尽持续时间超过 10 周。这些数据支持 VivoVec 平台的进一步临床开发。

VivoVec 与 RACR/CAR 是 Umoja 有两大技术平台。前者是一种生成 VivoCAR T 细胞的体内工程平台，使用一种独特的慢病毒载体包膜来促进 T 细胞的体内转导。VivoCAR T 细胞是通过淋巴系统在体内生成的抗癌细胞，通过 RACR/CAR 系统进行基因重组。

其技术平台已经进行了临床前的验证。结果显示 T 细胞共刺激分子可以增强 VivoVec 粒子与 T 细胞结合、活化与转导，促使生成更多 CAR-T 细胞并增强体内抗肿瘤活性，MDF 设计还可以可大幅降低给药剂量，提高安全性。

近期，在 CAR-T 领域势头正盛的传奇生物，也在最新的财报电话会议中透露其体内 CAR-T 的布局，同样为慢病毒路线。

根据公司介绍，这是一个已布局两年的平台，使用分子工程纳米病毒，可以特异性识别患者体内的免疫细胞（T 细胞）；同时也设计病毒以减少对正常组织的通用或非特异性转导，预计今年 6 月和 7 月会有第一例患者服用，并在今年年底获得初步临床结果。

慢病毒载体之外，基于 LNP 载体的体内 CAR-T 也在加速发展。

相比之下，理论上纳米载体的递送安全性更优。这主要是因为其 CAR 表达具有瞬时性且通常不转导至目的细胞基因组中。

早在 2017 年，就有研究团队报告了基于纳米颗粒载体可以驱动小鼠 B 细胞耗竭，而后基于 mRNA 新冠疫苗的成功，极大提高了 LNP 系统的知名度，包括 Capstan、Orbital 在内的 biotech 公司也抓住了体内 CAR-T 的机会。

Ensoma 开发了一种病毒样颗粒 Engenious ™平台，可以递送高达 35 千碱基对的包装 DNA 基因材料，是 AAV 载体上限的七倍以上。Capstan 利用 mRNA-LNP 平台，在心脏病小鼠模型中成功制造了体内 CD5 特异性 CAR T 细胞。

Capstan 使用靶向 CD5 离子化脂质纳米粒子（CD5/LNP）包裹针对成纤维细胞激活蛋白的 CAR mRNA 分子 , 在 LNP 注射后 48 小时，一个新的 CAR-T 细胞亚群出现了，占总 T 细胞群的 20%。

去年 3 月，Capstan 完成了 1.75 亿美元的 B 轮融资，投资者阵容豪华，包括强生、BMS、礼来、拜耳、诺华、辉瑞等大药企。显然，业内对其技术寄予厚望。

Capstan 表示，装载 mRNA 的 LNP 的一大优势是其可调性。这类疗法只是让 T 细胞暂时表达 B 细胞杀伤 CAR，因此，剂量调整和重复用药可以最大限度地提高疗效同时最小化长期安全问题。此外，LNP 比慢病毒载体更容易生产制造，在成本和复杂性方面，相比整个病毒，生产 LNP 和 mRNA 要容易得多。

当然，一切还有待临床的验证。

在挑战中前进

尽管技术前景可期，过去两年，体内 CAR-T 研发也取得了一些实质性进展，然而，作为一种前沿技术，体内 CAR-T 仍面临诸多挑战。

比如，如何确保足够数量的目标细胞被成功改造？如何避免脱靶效应？体内直接进行基因编辑 / 表达，长期安全性、免疫原性、潜在的基因毒性等，也都需要严密监控和评估。

作为一种新型体内基因疗法，其在临床中的疗效及安全性问题，备受重视。

正如前文所说，体内 CAR-T 疗法的一个主要问题是如何有效地将 CAR 转基因递送到体内的目标 T 细胞中。病毒载体可以促进细胞摄取和核穿透，然而，直接向患者注入携带 CAR 构建物的病毒载体，其靶向能力有限；这种方法也带来了脱靶风险，其他细胞类型可能被转染。

脱靶风险，也是监管机构重点关注的。

纳米载体平台相比病毒载体，相关的风险和生产成本较低，似乎更适合于体内靶向 T 细胞，但还需要额外的研究来提高这些纳米粒子在生物环境中的稳定性和生物相容性，以防止它们在到达并靶向 T 细胞之前，在体内被降解和产生潜在的不良反应。

当然，其载体制备的工艺复杂性更高；有限的转染效率，如基于 mRNA 的瞬时 CAR-T，疗效的持久性仍需要验证。

与此同时，体内 CAR-T 的免疫原性也需要考虑，由于体内 CAR-T 疗法无需且不能清淋，因此保留了患者功能齐全的免疫系统，但这也可能导致对载体的 " 排斥 "。

与传统 CAR-T 相比，体内 CAR-T 的临床试验设计更复杂，不仅需要递送技术更进一步提升，监管政策尚需进一步完善，来实现创新与风险控制的平衡。

当然，无论如何，随着技术的发展，一场细胞治疗领域的深刻变革正在悄悄酝酿。

这代表着细胞治疗发展的一大重要方向，并且，体内 CAR-T 不仅有望改进现有肿瘤适应症的治疗，还有潜力开拓更多战场，实体瘤、自免。有研究显示，体外 CAR-T 通过杀死 B 细胞可以诱导免疫重置并可能治愈狼疮。

Interius 优先推进一款 CD19 靶向体内 CAR – T 在 2025 年开展治疗自免疾病的临床研究；Umoja 及其合作伙伴驯鹿生物计划在中国的自身免疫性疾病患者中开始测试一种靶向 CD22 的候选体内 CAR-T；Umoja 也计划探索 UB-VV200 与 UB-TT170 联用，应用于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、三阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等多种病症。

尽管技术仍在早期验证阶段，后续挑战重重，但近两年的爆发已经表明，这场变革不再停留于纸面。