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近期，研究人员开发出了一款名为 ASO-1570 的药物，实验显示它可成功激活肿瘤细胞的 " 自毁密码 "，迫使肿瘤停止生长，目前这款药物已进入 I 期临床试验。

撰文  |   李静慧（清华大学医学院）

癌症之所以难治，很大一个原因是它可以无限增殖。但实际上，很多癌细胞中原本都有一段 " 自毁密码 "，却被癌细胞 " 狡猾 " 地跳过了。如果能激活这段密码，治愈癌症前景可期。

今天我们来聊聊让癌细胞自毁的 " 自毁密码 " 是什么？为什么癌细胞能跳过？怎样才能激活这段密码？如果真能激活这段 " 自毁密码 "，我们离治愈癌症还有多远？

最近，《自然 · 通讯》（Nature Communications）发布了一项研究：癌细胞竟然能通过篡改基因的 " 剪辑规则 " 逃脱生长控制。来自美国杰克逊实验室与康涅狄格大学健康中心的科学家们，开发出了一款名为 ASO-1570 的药物，成功让癌细胞 " 自废武功 "。这种反义寡核苷酸（ASO）药物如同精准的基因剪辑师，通过重编程 RNA 剪接过程激活肿瘤细胞的 " 自毁密码 "，迫使肿瘤停止生长。

" 自毁密码 " 其实是人体细胞里的一种自我调控机制。

简单来说，人体内有一种叫 TRA2 β 的基因，它能制造一种和癌症有关的蛋白（TRA2 β 蛋白），这种蛋白可能会促进癌细胞生长。而毒性外显子（PE）就像是这个基因的 " 自毁密码 "。如果细胞检测到   TRA2 β  蛋白太多，毒性外显子就会启动一个 " 销毁程序 "，让这部分基因的指令（mRNA）被分解，减少蛋白的产生，防止细胞疯长，从而降低癌变的风险。" 自毁密码 " 就好像是细胞自己设定了一道安全阀，一旦危险信号过量，就会自动踩刹车，避免失控。

照理来说，有 " 自毁密码 "，癌细胞应该活不下来才是。但在实际情况中，癌细胞却钻了一个空子。

在生物体中，蛋白质合成的流程首先是以   DNA 为模板，转录合成前体 RNA，前体 RNA 再通过 RNA 可变剪接过程变成成熟 mRNA，最后是成熟 mRNA 被翻译成蛋白质。

如果把 DNA 比作生命剧本，RNA 可变剪接就是关键的 " 后期剪辑 " 过程——细胞通过选择性保留外显子（有效片段）并剪切内含子（冗余片段），将同一个基因的 RNA 粗产物 " 剪辑 " 成不同版本蛋白质的模板（mRNA）。就像导演用相同素材剪辑出剧情片或纪录片，正常情况下，细胞会用 RNA 剪接机制，将同一段 DNA   的 " 杀青版本 " 最终剪成能产生不同蛋白质的 " 公映版 "。

但如果出现 " 剪辑事故 "，某些关键的 " 安全机制 "（比如毒性外显子）会被错误地跳过，使得细胞无法 " 踩刹车 "，从而不断增殖，最终形成肿瘤。

科学家发现，多种不同类型癌细胞中 TRA2 β 基因的毒性外显子含量下降，且与癌症不良预后高度相关，包括乳腺癌、肺癌、脑肿瘤、卵巢癌、皮肤黑色素瘤、白血病和结直肠癌等多种高度侵袭性肿瘤。癌细胞跳过这段 " 自毁密码 "，就像是私自拆除了基因调控系统的保险丝，让致癌信号永远处于 " 通电 " 状态。

这时我们会想，怎样才能激活这段 " 自毁密码 "，控制肿瘤发展呢？

答案便是我们之前提到的这款新药物—— ASO-1570。其实 ASO 类药物在之前就有了，例如治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生钠（Spinraza），它针对的是生存运动神经元 -2（SMN2）基因；还有治疗杜氏肌营养不良症的依特立生（Eteplirsen），它靶向抗肌萎缩蛋白基因。不过，和之前 ASO 类药物不同的是，这次研发的 ASO-1570 是首款应用于癌症治疗领域的 ASO 类药物。

癌症生长受到许多因素的影响，比如遗传变异、表观失调、代谢异常和免疫逃逸等，ASO 类药物影响的正是肿瘤生长的表观遗传机制。表观遗传指的是不改变 DNA 序列的情况下，通过给基因 " 贴标签 "、" 做笔记 " 等方式，控制基因的 " 开关状态 "，常见的调控方式包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和非编码 RNA 调控等。而 ASO-1570 本质上是一种人工合成的非编码 RNA，能够让 RNA 剪接体容易识别 TRA2 β 基因的毒性外显子，增加毒性外显子在成熟 mRNA 中的含量，重新激活这段 " 自毁密码 "，让癌细胞走向自我毁灭。

与传统抗肿瘤药物相比，ASO-1570 具有许多优势，比如能精准调控基因表达、更少的脱靶效应，以及可逆性。一旦停药，ASO 的调控作用可以很快恢复，避免永久性基因改变的风险，为个性化精准治疗提供了更大的可能。

然而，ASO 类药物在临床应用中仍然面临许多挑战。其中最关键的是递送效率——如何将 ASO 有效地递送到肿瘤部位，并穿透肿瘤细胞膜，是目前 ASO 药物研发的重要难题。另一大难点是药物在体内的稳定性。ASO 类药物是一种 RNA 分子，RNA 的生物学特性决定了它容易被降解，如何提高 ASO 的稳定性，延长它在体内的 " 续航时间 "，是未来研究的重点。

为了克服这些挑战，科学家将在未来进一步优化 ASO-1570 的分子设计，同时结合纳米载体及其他递送技术，来提高药物递送效率和在体内的稳定性。

除此之外，肿瘤异质性和适应性耐药是目前癌症治疗领域的两大难题，对于 ASO 类药物，这些问题同样存在。ASO-1570 只能靶向 TRA2 β 基因的毒性外显子含量下降的肿瘤细胞，而无法清除所有异常细胞。在接受 ASO 治疗一定时间后，部分患者可能会发生适应性耐药，导致药物失效。

科学家们未来将探索 ASO 和其他靶向疗法的联合应用，来增强抗癌效果。ASO-1570 的Ⅰ期临床试验将在 2026 年启动，如果最终全部临床试验成功，ASO-1570 将会正式上市，真正造福肿瘤患者。

ASO-1570 的突破标志着现代癌症治疗进入了 " 分子外科手术 " 时代。随着技术的革新，ASO 疗法可能会像 " 生物导弹 " 一样，能精准打击肿瘤弱点。我们有理由相信，它将在未来的肿瘤精准治疗中发挥越来越重要的作用，为攻克难治性癌症提供新的希望。

出品：科普中国

监制：中国科普博览

注：本文封面图片来自版权图库，转载使用可能引发版权纠纷。

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