阿尔茨海默病（AD）是全球老年痴呆症的主要原因，患者脑内典型病理特征包括淀粉样 β 斑块和高磷酸化 Tau 蛋白沉积。此外，神经炎症，尤其是由微胶质细胞和星形胶质细胞介导的炎症反应，已被证实在 AD 发病机制中发挥关键作用。现有针对 A β 的药物虽能减少 A β 负荷，但临床疗效有限，主要因未能有效缓解脑内神经炎症。因此，寻找能同时调控 A β 病理和神经炎症的新型治疗策略尤为迫切。

佛手柑内酯（Bergapten，BG）作为一种广泛存在于佛手柑、葡萄柚、芹菜等多种食物和中草药中的天然小分子，具有良好的口服生物利用度及穿越血脑屏障能力。其抗炎、抗氧化、抗抑郁和抗肿瘤等多种药理效应被广泛报道。先前研究表明，BG 能缓解小鼠的记忆障碍和抑郁样行为，部分机制涉及抑制 NF- κ B 及 MAPK 信号通路。然而，BG 在阿尔茨海默病神经炎症中的长期作用及其具体机制尚不明确。

本研究结合生物信息学和实验验证。首先，从公共数据库筛选 BG 与 AD 相关的靶点，进行 GO 和 KEGG 富集分析，重点关注信号通路。随后构建蛋白质相互作用网络，利用分子对接技术验证 BG 与关键 MAPK 通路蛋白的结合能力。 动物实验采用 6 个月龄的 5 × FAD 转基因小鼠，随机分为 BG 治疗组与对照组，连续 30 天每日口服 BG（30 mg/kg）。采用新物体识别（NOR）和莫里斯水迷宫（MWM）测试评估认知功能。免疫荧光染色检测脑内 A β 沉积、微胶质与星形胶质细胞激活情况。RT-qPCR 检测促炎细胞因子表达，Western blot 分析 MAPK 通路蛋白表达。 体外实验使用 A β 刺激的 BV2 小胶质细胞模型，评估 BG 对炎症因子表达及 MAPK 信号的调控作用，并通过 CCK-8 法确认 BG 细胞毒性。

结果发现，生物信息学分析显示 50 个 BG 和 AD 的交集靶点显著富集于 MAPK 信号通路，PPI 网络揭示 NF- κ B1、PTK2、MET、PDGFRB 及 MAP3K8 为核心节点。分子对接证实 BG 与这些蛋白存在稳定的结合位点。BG 治疗显著改善 5 × FAD 小鼠的短期及长期物体识别记忆和空间学习记忆，表现为 NOR 测试中对新物体的偏好恢复及 MWM 训练中逃避潜伏期缩短和探针测试中目标区停留时间增加。

BG 显著减少 5 × FAD 小鼠海马及皮层区的 A β 斑块负荷，抑制微胶质细胞（Iba-1 阳性）激活，但对星形胶质细胞（GFAP 阳性）激活无明显影响。BG 降低 5 × FAD 小鼠脑内及 A β 刺激 BV2 细胞中的促炎因子 IL-6、TNF- α 和 IL-1 β 的表达，证实其抗炎作用。Western blot 分析显示 BG 显著抑制 5 × FAD 小鼠海马及 A β 刺激 BV2 细胞中 MAPK 通路关键蛋白 ERK 的磷酸化，提示 BG 通过抑制 MAPK 信号通路减轻神经炎症。

综上，BG 作为一种天然小分子，通过抑制 MAPK 信号通路的活化，缓解阿尔茨海默病模型中的 A β 病理及神经炎症，显著改善认知功能，具有开发为 AD 预防及治疗药物的潜力。

参考资料：

[ 1 ] Zhang, J.; Zhang, J. Natural Small-Molecule Bergapten Ameliorates Amyloid- β Pathology and Neuroinflammation in Alzheimer ’ s Disease. Nutrients 2025, 17, 3218. https://doi.org/10.3390/nu17203218

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 木白

●

●

●

点击下方「阅读原文」 立刻下载梅斯医学 APP！