HER2 阳性转移性乳腺癌一线治疗中 ,THP、THPy 方案分别凭 CLEOPATRA、PHILA 研究成为国内三大乳腺癌指南一致推荐的 I 级标准方案 , 而曲妥珠单抗 + 吡咯替尼 + 化疗 ( THPy ) 方案凭借 PHILA 研究数据 , 快速落地国内临床应用 , 兼具口服便捷、医保可及优势。当下临床需在多款标准方案中优选最优获益方案 , 且 ADC 等新型治疗手段的引入 ,HER2 阳性乳腺癌诊疗策略正持续演进 , 临床研究正逐步转向新一代治疗方案的探索 , 很难再启动针对既往经典方案的大规模前瞻性头对头研究。在这一背景之下 , 中国人民解放军总医院江泽飞教授团队依托真实世界数据 , 通过 THPy 与 THP 方案的头对头对照分析填补循证缺口 , 为临床个体化决策提供贴合临床实操的参考依据 , 相关成果刊发于《Cancer Medicine》。

本研究为中国人民解放军总医院牵头、覆盖全国 13 个中心的真实世界研究 , 头对头对比 THP 与 THPy 两种一线标准方案用于 HER2 阳性转移性乳腺癌的临床疗效与安全性。研究共纳入 411 例 HER2 阳性转移性乳腺癌患者 , 其中 THP 组 148 例、THPy 组 263 例 ; 经 1:1 倾向评分匹配 ( PSM ) 后构建 139 组均衡队列 , 从而最大程度减少基线混杂因素对研究结果的影响。

研究结果显示 :

在 HER2 阳性转移性乳腺癌一线治疗中 , 与 THP 方案相比 ,THPy 方案显著延长无进展生存期 ( PFS ) , 且该获益在 PSM 及多变量校正后仍保持稳定。

l 未开展倾向评分匹配的原始全人群分析结果显示 , 即 PSM 前 :THPy 组与 THP 组 mPFS 分别为 23.6 个月、19.3 个月 ( HR=0.72,95%CI:0.53-0.97,P=0.031 ) ;

l 经 1:1 倾向评分匹配均衡基线混杂因素后 , 即 PSM 后 : 两组 mPFS 分别为 23.6 个月、17.3 个月 ( HR=0.68,95%CI:0.48-0.97,P=0.033 ) ;

l 进一步行多变量混杂因素校正后 ,THPy 方案降低疾病进展或死亡风险的效应值进一步优化 ,HR 降至 0.44 ( 95%CI:0.30-0.66,P<0.001 ) 。

早在大型 III 期 PHILA 前瞻性临床试验中 , 吡咯替尼联合曲妥珠单抗取得 22.1 个月的中位 PFS 结果 , 本次真实世界研究证实的 THPy 方案 PFS 获益与既往结论高度契合、获益趋势一致。

从药物作用原理来看 ,THPy 方案能够带来显著生存获益 , 有着清晰的生物学机制作为支撑 : 曲妥珠单抗靶向结合 HER2 受体胞外结构域 , 吡咯替尼通过靶向 HER2 胞内激酶区结构域——两者靶点互补、机制协同 , 实现 HER2 信号通路胞内 - 胞外双重阻断 , 全面抑制肿瘤增殖信号 , 让 THPy 方案拥有更强、更持久的肿瘤疾病控制能力 , 这也是该方案在作用机制层面优于 THP 方案的核心关键。

除整体患者人群的获益优势外 , 亚组分析结果进一步证实了 THPy 方案在初诊 IV 期患者中的临床应用价值。相较于 THP 方案 ,THPy 方案可显著降低该类患者的疾病进展风险 ( HR=0.60,P=0.037 ) , 为初诊 IV 期 HER2 阳性晚期乳腺癌患者提供了更具针对性的一线治疗方案。从疾病生物学特性角度分析 , 初诊 IV 期原发转移性乳腺癌患者的肿瘤生物学行为 , 与术后复发转移患者存在明显区别 , 此类患者确诊时已出现全身性肿瘤播散。临床治疗不仅需要快速缩小肿瘤病灶 , 更依靠长效治疗手段实现疾病的长期管控 , 而 THPy 方案强效、持久抑制肿瘤增殖的特点 , 恰好高度匹配该类患者的临床治疗需求。

本研究围绕临床最常用、对预后 / 用药选择影响最大的特征进行亚组划分 , 覆盖人口学、肿瘤特征、转移部位、既往治疗、体能状态等核心维度 , 除初诊 IV 期外 , 在肝转移、非绝经后、ECOG 0 分、Ki-67≤20%、HER2 IHC3+ 亚组中 ,THPy 均显示出获益趋势。

在多重现实因素影响下 , 这项针对 THPy 与 THP 方案的全国多中心真实世界头对头研究 , 具备独特的研究视角与重要的临床补充价值。一方面 , 该研究弥补了既往两类主流一线方案缺乏头对头循证对比的研究空白 ; 另一方面 , 研究依托国内 13 家中心的回顾性临床数据开展 , 贴合中国患者的疾病基线特征与真实临床用药流程 , 研究结果可落地性、可复制性更强。如今 , 乳腺癌一线治疗已从标准化方案应用迈入精细化个体化诊疗阶段 , 临床医生的核心决策难点 , 不再是依据指南选择合规治疗方案 , 而是结合患者个体情况 , 在疗效深度、疾病控制时长、不良反应特征、药物可及性及长期治疗经济负担之间寻找最优平衡点。

循证医学研究落地临床实践的核心价值 , 不在于重复验证已知的有效治疗方案 , 而在于进一步明确治疗方案的适配人群、适用场景 , 真正实现让患者最大化获益。本次多中心真实世界研究的核心意义 , 正是将随机对照试验难以覆盖的复杂临床真实场景纳入研究范畴 , 为 HER2 阳性晚期乳腺癌一线个体化治疗 , 补充了贴合中国临床实际的高质量循证依据。