对于渐冻症（ALS）新药研发而言，" 下降得慢一些 "，长期以来已经是一个重要目标。

因此，当一项随机、双盲、安慰剂对照临床研究中，治疗组患者的功能评分不仅没有沿着疾病进程继续下降，反而出现整体向上变化时，这组数据首先改变的，是人们观察一款 ALS 候选药物的方式。

8 月 15 日，在天坛罕见神经疾病临床与转化大会相关分论坛上，中国原创神经系统候选药物 Darwin-ALT001（以下简称 "Darwin-001"）集中公布了两项Ⅰ期临床研究结果。其中，ALS 注册Ⅰ期研究由北京天坛医院王伊龙教授担任主要研究者（PI）。发布环节，北京天坛医院临床试验中心主任、Ⅰ期临床研究病房负责人李姝雅介绍了健康受试者单次及多次给药Ⅰ期研究；北京天坛医院神经病学中心陈玮琪则发布了 ALS 患者剂量递增Ⅰ期研究数据。

这两项研究分别回答了一款全新类型生物药进入人体后的两个基础问题：它能否在注册临床研究中建立安全性和剂量基础，以及此前在研究者发起研究中观察到的患者信号，能否在注册临床研究中再次出现。

答案尚未走到终点，但已经走出了值得追踪的一步。

01

从 " 延缓下降 "，到观察到功能评分向上变化

此次最受关注的数据，来自 36 例 ALS 患者参与的随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增Ⅰ期研究。

研究采用 ALS 功能评定量表修订版（ALSFRS-R）观察患者功能变化。这个量表由 12 个项目组成，总分 48 分，覆盖语言、吞咽、手部精细动作、穿衣与生活自理、翻身、行走、上下楼梯以及呼吸等与日常生活直接相关的能力。分数越高，代表患者保留的功能越多；随着疾病进展，评分通常逐步下降。

给药后第 31 天，Darwin-001 的 1.0、2.0 和 4.0 μ g/kg 三个剂量组，ALSFRS-R 评分较基线分别提高 1.22 分、0.78 分和 0.44 分；同期安慰剂组较基线下降 0.78 分。经统计模型校正后，三个剂量组相对安慰剂的组间差异分别为 +2.00 分、+1.56 分和 +1.22 分。

各剂量组 ALSFRS-R 评分较基线变化（资料来源：达尔文生物）

换句话说，在同一个随机对照研究的早期观察窗口内，安慰剂组延续了评分下降的方向，三个治疗组则均出现了评分向上的变化。

在运动神经元持续受损、身体功能进行性丧失的 ALS 疾病进程中，观测到偏离自然衰退轨迹的功能回升变化，在全球 ALS 临床研究中都十分少见。本次随机对照研究捕捉到这一极具价值的临床现象，足以提示该候选药物展现出可观的神经修复与功能恢复潜力。后续将通过更长治疗周期、样本量更大的随机对照研究，进一步验证这一修复效应的长期可持续性与可重复性，确认其能否稳定转化为患者切实可感知的临床功能获益。

更值得注意的是，同一项研究中，功能指标与客观神经损伤生物标志物出现了同向变化。

神经丝蛋白轻链（NfL）是神经元轴突骨架的重要组成部分。当轴突发生损伤时，NfL 会释放到脑脊液和血液中，因此常被用于反映神经轴突损伤程度的生物标志物。第 31 天，Darwin-001 2.0 μ g/kg 和 4.0 μ g/kg 组的血浆 NfL 较基线分别下降 17.2% 和 17.1%，安慰剂组下降 2.7%。

各剂量组 NfL 较基线变化（资料来源：达尔文生物）

一端是涵盖吃饭、翻身、行走、精细运动和呼吸等维度的综合功能评分，另一端是反映轴突损伤的客观生物标志物。两类性质不同的指标在同一项随机对照研究中同步出现正向变化，构成了此次Ⅰ期数据中最具行业关注价值的核心发现。

02

放进全球药物研发中：第 31 天的 1.56 分意味着什么

单看 "1.56 分 "，非专业读者很难判断它在 ALS 研发中的分量。一个可参考的行业数据来自已获批 ALS 药物 edaravone。其支持获批的关键 III 期研究纳入 137 例入组条件严格的早期 ALS 患者：24 周时，edaravone 组 ALSFRS-R 较基线下降 5.01 分，安慰剂组下降 7.50 分，组间差异为 2.49 分。换言之，这款获批药物体现出的价值是让功能 " 少下降 "，治疗组评分本身仍然下降。

Darwin-001 的Ⅰ期与该 III 期研究在样本量、患者构成、治疗周期和统计方法上均不同，不能据此直接判断疗效高低。但如果只看信号出现的时间、方向和量级，Darwin-001 在第 31 天已观察到 1.22 — 2.00 分的校正后组间差异，其中 2.0 μ g/kg 组为 1.56 分；更关键的是，这一差异的形成并非治疗组下降得更慢，而是治疗组较基线上升 0.78 分、同期安慰剂组下降 0.78 分。对于一项以安全性和剂量探索为首要目的的Ⅰ期研究而言，这一信号已具有明显的行业关注价值。

另一个全球案例来自 SOD1-ALS 药物 tofersen。FDA 公开案例显示，tofersen 的预设临床主要终点未显示统计学差异，但其使血浆 NfL 大幅、稳健且一致地降低，FDA 认定 NfL 是合理可能预测临床获益的替代终点，并据此通过 Accelerated Approval 路径批准 tofersen。这说明 NfL 已进入 ALS 全球监管评价的关键证据体系。Darwin-001 的机制和适用人群与 tofersen 不同，不能照搬其监管路径；但 Darwin-001 在第 31 天观察到的不是单一标志物变化，而是 2.0 μ g/kg 组血浆 NfL 下降 17.2% 的同时，ALSFRS-R 较基线上升 0.78 分。功能与客观标志物在同一随机对照研究中同向，是这组数据更值得关注的原因。

从产业和项目价值看，这并不等于Ⅰ期已经证明疗效，而是项目跨过了一个关键价值节点：一种全新物质类型已在随机对照人体研究中产生可测量、可对照，并能被另一项独立患者研究呼应的信号。从国家创新体系看，它显示中国原创项目正从机制发现进入注册临床与全球监管验证。如果后续研究确认这一信号的持续性和可重复性，其意义将不只是一款 ALS 候选药物的成功，还可能验证一条面向复杂神经系统疾病的新药技术路线。

注：以上数据用于提供行业量级参照，并非头对头对照；不同研究在试验阶段、入组标准、样本量、治疗周期及统计方法上均存在差异。edaravone 数据来源于 2017 年公开发表的关键 III 期研究及 FDA 公开文件；tofersen 监管信息来源于 FDA 公开案例。

03

为什么 " 评分向上 " 会引起行业注意

ALS 是神经退行性疾病中药物开发难度最高的领域之一。患者的运动、语言、吞咽和呼吸功能会随着疾病进展逐渐丧失，药物研发长期面对的现实是：即使无法让已经下降的功能恢复，只要能够把下降速度放慢，也可能为患者争取更多保留功能的时间。

这决定了 ALS 临床研究的叙事通常围绕 " 少下降了多少 " 展开，而不是 " 提高了多少 "。功能评分向上之所以醒目，正是因为它偏离了这个领域最常见的变化方向。

但对研究者而言，方向醒目只是第一层。真正有价值的问题还有三层。

第一，这种变化是否来自随机对照条件下可重复的组间差异，而不是单个患者状态波动。第二，功能量表的变化能否得到生物标志物或其他客观指标的支持。第三，早期变化能否延伸到更长时间，并在更广泛的患者群体中保持一致。

Darwin-001 此次给出的，是前两层问题的初步答案：三个剂量组的评分方向与安慰剂不同，且两个较高剂量组的 NfL 出现了更明显的下降。Ⅰ期研究的首要目标是评价多剂量梯度下药物的安全性与耐受性。本次研究在完成安全性评价的同时，也观察到 ALSFRS-R 功能评分提升、血浆 NfL 下降的探索性信号。尽管这些信号仍有待更大规模临床试验进一步确证，但这组相互呼应的数据，已经为项目下一阶段的剂量选择、临床终点设置和科学假设构建提供了现实依据。

从全球 ALS 研发脉络看，NfL 的重要性正在持续上升。它不能替代患者的功能和生存结局，却能够帮助研究者更早观察神经轴突损伤是否发生变化。对 Darwin-001 而言，功能评分与 NfL 共同出现正向变化，意味着后续研究不必只依赖单一量表，而有机会建立 " 患者功能—神经损伤—作用机制 " 相互验证的证据链。

04

不是一个时间点：两项独立患者研究形成呼应

如果一组数据只在一次试验、一个时间点出现，其解读的不确定性仍然很高。Darwin-001 此次值得继续观察的另一个原因，是注册Ⅰ期研究与此前一项研究者发起研究（IIT）之间出现了数值和变化方向上的呼应。

此前的 IIT 共纳入 24 例 ALS 患者，同样采用随机、双盲、安慰剂对照设计。在 2.0 μ g/kg 剂量下，给药后第 30 天，治疗组 ALSFRS-R 较基线提高 0.76 分；此次注册Ⅰ期中，同剂量组第 31 天提高 0.78 分。两个由不同研究方案产生的早期结果，在剂量、时间和变化幅度上接近，而两项研究的同期安慰剂组均呈下降方向。

更长时间的 IIT 观察还呈现出另一层信息：随访至第 120 天，受疾病本身持续进展影响，治疗组评分开始回落，但下降幅度仍低于同期安慰剂组。也就是说短期内观察到的是功能评分升高，中期内观察到的则是下降速度差异。二者不是同一个概念，却共同指向了一个需要在下一阶段确认的问题—— Darwin-001 是否可能在疾病进程的不同阶段，对功能保持产生持续影响。

部分受试者在研究期间还被记录到精细抓握、翻身和言语表达等日常能力变化。这些个体观察不能替代预设终点，也不代表所有患者都会出现同样反应，但它们让量表上的分数有了更具体的临床含义，并提示后续研究应进一步识别哪些患者、哪些功能维度可能更敏感。

两项研究之间的呼应不仅是结论本身，同时把一个孤立时间点的现象，推进成了一个可以被重复检验的信号。对于一个从全新物质形态出发的神经系统候选药物而言，这种一致性，是从 " 发现现象 " 走向 " 建立证据 " 的第一道门槛。

05

实验室里的效果不等于药品：全新产品如何跨过转化门槛

如果仅把 Darwin-001 看成一家企业开发出的 ALS 候选药物，会遗漏这个项目更值得行业观察的一部分：它并不是沿着 " 企业完成研发、医院执行临床试验 " 的传统直线模式推进，而是在临床问题、基础科研和药物开发之间不断往返，项目的主线始终落在临床问题定义、机制验证和药物开发本身。

实验室里观察到效果、做出一个产品，离真正意义上的药品仍要走很长的路。实验品回答的是 " 有没有作用的可能 "，候选药品还需要继续回答有效物质是什么、剂量如何确定、批次能否一致、安全性如何控制，以及能否依照注册要求证明安全性与潜在获益。也正因此，与国家级临床平台的合作开发，真正推动的是把一个实验样品转化为可申报、可进入注册临床验证的候选药物，再由企业把它推向工艺放大和工业化。

北京天坛医院及国家神经疾病医学中心相关团队，并非等到药物进入人体后才开始参与。临床专家首先提出 ALS 患者真正需要解决的问题：什么样的变化对患者有意义，哪些功能最值得保留，如何区分疾病波动与药物信号，哪些生物标志物可以帮助解释患者变化。基础研究团队再把这些临床问题拆成可验证的科学问题，企业则将研究结论转化为可生产、可质控、可确定剂量并可进入注册体系的候选药物。对 Darwin-001 而言，这种合作不是等到临床阶段再由医院参与，而是让一个实验产品在临床问题、机制证据、药学质量和注册标准的共同要求下获得药品属性，再继续接受工艺放大与工业化检验。

王伊龙教授既是此次 ALS 注册Ⅰ期研究的主要研究者（PI），也是渐冻症及神经修复技术转化联合实验室总负责人、首席科学家。这一双重角色意味着，临床研究与联合实验室并非两条平行线：人体研究中出现的新现象，可以返回实验室寻找机制解释；基础研究提出的新判断，也需要重新接受患者数据检验。

围绕渐冻症及神经修复技术转化，北京天坛医院、国家神经疾病医学中心与达尔文生物持续开展联合研究。经过三年的协同推进，来自临床医学、神经科学、基础研究、生物信息、影像、药学和转化医学等方向的百余位研究人员，共同围绕神经损伤与修复建立证据。一张从产品成分、细胞功能、动物模型延伸到人体临床的证据网络，由此逐步形成。

这条路径的关键，不在于参与者数量，而在于问题如何流动。临床一线提出问题，基础研究拆解问题，药物开发把答案变成可验证的产品，患者研究再把结果送回前端。研发不再是单向接力，而是一个不断修正判断的闭环。

06

国家级临床平台，正在进入创新药研发更靠前的位置

过去，医院在创新药研发中的角色更多集中于临床试验阶段：药物已经定型，方案基本确定，临床团队负责招募患者、执行研究和记录结果。这套分工适用于许多成熟靶点和成熟产品形态，但对真正原创的神经系统药物而言，临床专家如果只在 " 最后一公里 " 介入，很多关键问题可能已经失去调整空间。

ALS 尤其如此。疾病异质性强、进展速度差异大，患者最关心的功能未必能被单一实验室指标概括。什么样的终点能够反映患者真实变化，哪些入组人群更适合回答研究假设，哪些伴随指标能够帮助理解药物作用，都需要临床科学在研发前端参与。

Darwin-001 项目呈现了国家级临床平台可以承担的三层作用。

第一层，是把患者需求翻译成研发问题。临床团队不是笼统地提出 " 做一个 ALS 药物 "，而是围绕运动功能、吞咽、呼吸、疾病进展和患者分层，定义什么值得测量、什么值得验证。

第二层，是把分散的研究能力组织成一条证据链。临床样本、患者表型、影像、生物标志物、动物模型和机制研究只有被放在同一个问题框架下，才可能相互解释，而不是形成彼此孤立的数据。

第三层，是让研究尽早对接药物开发和注册要求。一项机制发现如果无法转化为药效学指标，一项临床现象如果无法转化为可执行终点，都很难进入下一阶段。国家级平台的价值，正在于把临床判断、科研能力和系统研究组织起来，使原创发现更早接受 " 能否成为一种药 " 的检验。

在这一过程中，北京天坛医院和国家神经疾病医学中心不是项目的展示窗口，而是研发体系的一部分。医院回答 " 患者真正需要什么、哪些变化值得相信 "；基础科研回答 " 为什么可能发生 "；企业回答 " 怎样把复杂生物学物质稳定地做成药品 "。三者不断相互校准，临床由研发末端变成了创新起点之一。

从动脉网的产业观察看，这种协作的意义还在于，它要求整个创新体系对 " 没有旧模板 " 的产品保持理解新事物的能力。公开信息显示，Darwin-001 是全球首个进入临床阶段的无细胞、非外泌体细胞衍生物制剂，先在中国获准进入临床，随后取得美国 IND 许可；这里的 " 获准 " 指临床试验许可，并不意味着它已经成为可用于治疗的药品。对一个过去缺少现成分类、质量标准和监管经验的产品形态而言，临床机构、科研团队、监管沟通、生产体系和产业相关环节都需要建立共同语言。

这不是降低标准，恰恰是在安全、质量和证据要求不变的前提下，为真正原创的产品建立可验证路径。如果缺少国家创新体系对重大疾病和原始创新的持续支持，缺少行业协同部门对新概念的开放、理解与修正能力，这类项目很难从少数人理解的实验室现象，跨过成药、注册和工业化的多重门槛。真正的系统支持不是替项目给出答案，而是让它有机会在高标准下被不断追问、不断验证。

07

一种不能套用旧模板的药

Darwin-001 本身，也决定了这条研发路径无法照搬传统模板。

它是一种同种异体人脐带间充质干细胞衍生蛋白复合物。产品中不含活细胞，不是细胞治疗，也不是外泌体产品，更不以核酸作为有效物质，而是将细胞来源的一组具有生物活性的可溶性蛋白，开发成可标准化研究和生产的复杂生物制品。

传统小分子或抗体药物往往围绕一个相对明确的靶点建立 " 成分—作用—剂量 " 关系。Darwin-001 的产品逻辑不同：面对 ALS 等多环节相互作用的复杂神经系统疾病，它试图通过多组分蛋白网络，同时作用于神经损伤后的多个病理与修复环节。

近三年的联合研究目前将相关作用方向归纳为神经炎症与免疫稳态、氧化应激与代谢调节、线粒体能量稳态、溶酶体与蛋白稳态、轴突引导与神经血管单元，以及神经微环境和脑功能网络重构等多个维度。这些方向构成的是一个待持续验证的作用网络，而不是已经被单一路径完全解释的确定机制。

这种 " 多机制 " 思路与 ALS 的复杂性具有理论上的匹配度，但多组分并不天然等于更有效。恰恰相反，产品越复杂，对研发体系的要求越高：需要说明成分边界，识别与功能相关的关键质量属性，建立能够反映生物学活性的效力检测，并证明不同批次在可接受范围内保持一致。

因此，Darwin-001 真正要跨越的，不只是 " 有没有生物学作用 "，还包括 " 这种作用能不能被稳定复制 "。只有复杂生物学被转化成可以测量、控制和放大的质量与工艺体系，多组分蛋白复合物才可能从实验室材料成为工业化药品。

08

工业化，才是复杂产品成为药品的进一步验证

这也是企业在整个协作体系中承担的核心工作。

对 Darwin-001 而言，成药性考量从源头就已介入。细胞来源与状态如何控制，蛋白组成如何表征，哪些指标属于关键质量属性，体外效力如何与潜在作用机制建立关联，冻干和储存条件如何影响稳定性，放大生产后批次之间能否保持一致——任何一环不能被回答，都会成为临床开发继续向前的障碍。

达尔文生物过去几年围绕这些问题持续推进 CMC、质量控制和产业化体系建设，并针对这一全新产品形态与国内外监管机构沟通。对复杂生物制品而言，产业化不是临床成功之后才开始考虑的制造问题，而是从候选物确定之日起，就与机制、剂量和临床方案并行推进的研发主线。

健康受试者Ⅰ期研究提供了这条主线进入人体后的基础验证。该研究共纳入 64 名健康受试者，完成单次给药以及连续 14 天多次静脉给药探索，为重复给药的安全性、耐受性和剂量选择建立依据。另一边，36 例 ALS 患者注册Ⅰ期研究则把安全性和剂量探索推进到目标患者，并给出了功能与 NfL 同向变化的早期信号。

目前，Darwin-001 在已经完成中国 ALS 患者注册Ⅰ期研究及缺血性脑卒中方向的健康受试者Ⅰ期研究的同时，美国 ALS 适应证 IND 也已获准推进。由此，这款候选药物已经走过早期发现、机制研究、动物研究、研究者发起研究和注册Ⅰ期研究，进入需要用更大规模临床证据回答关键问题的阶段。

从产品角度看，这是复杂蛋白复合物从 " 可观察的生物学现象 " 走向 " 可申报、可生产、可验证药品 " 的过程；从组织方式看，则是国家级临床平台、跨学科科研力量和企业产业化能力共同完成的一次系统转化。

09

从Ⅰ期信号，走向更大的临床答案

对 Darwin-001 而言，8 月 15 日的数据发布不是终点，而是研发问题变得更具体的起点。

下一阶段，更大规模的 ALS 随机对照研究需要继续验证四件事：功能评分向上的方向能否重复，变化能够维持多久，NfL 变化能否与患者长期功能和疾病进程建立稳定联系，以及不同剂量、不同疾病阶段和不同患者特征会如何影响结果。国内后续研究与美国临床开发，也将使这些问题在更严格、更广泛的人群中接受检验。

Ⅰ期研究的价值，从来不是提前给出全部答案，而是决定一个候选药物是否值得继续被验证、下一步应该验证什么。Darwin-001 目前已经在随机、双盲、安慰剂对照的人体研究中，观察到功能指标与客观神经损伤标志物同步发生正向变化；此前 IIT 又为这一功能变化提供了呼应。接下来，决定其临床价值的，将是更长时间、更大规模研究中证据的稳定性和可重复性。

但此次发布已经清楚呈现了另一件同样重要的事：中国原创神经药物的研发，正在从单点技术突破，走向临床、科研、药学、监管沟通与工业化能力的系统协同。

它可以从中国患者最迫切的临床问题出发，由国家级医学中心将问题前移，由临床科学家定义患者价值和验证路径，由基础研究团队回答机制问题，再由企业完成成药性开发、质量控制和规模化生产，最终回到注册临床研究数据，检验最初的科学判断。

从临床问题到机制，从机制到工艺与质量，再从候选药品回到患者，这条链路已经完成了第一次闭环。Darwin-001 能否把早期信号转化为确定的患者获益，仍要交给下一阶段研究回答。对行业而言，判断这类项目也不应只看 " 像不像已有药物 "，而应回到四个可验证的问题：人体信号能否重复，患者获益能否保持，复杂产品能否稳定生产，注册与产业化能否持续推进。

神经系统疾病的临床需求极大，药物开发难度也极高。Darwin-001 能否成为一个最终结果高于行业早期预期的中国项目，仍取决于更大样本、更长周期的临床结果，以及批次一致性、规模化制造和成本控制。如果这些关键问题逐步获得明确答案，它的潜力或许不只在 ALS 单一适应证：缺血性脑卒中方向已经进入临床验证，一套围绕神经损伤与修复建立的产品平台和产业能力，也可能由此获得更大的发展可能。

很多真正具有原创性的事物，在最早出现时都因为没有参照，而成为多数人难以理解的存在。创新体系的价值，不是替它预设成功，而是在严格标准下给创新留下验证空间、帮助建立规则，并让数据持续修正判断。Darwin-001 能否在神经系统药物领域形成更大影响，答案仍要由临床数据给出；但这条此前少有人走过的路线，值得行业重点关注，而且，其价值也不仅仅是一款创新药那么简单。