老年痴呆症特效药终于要出现了!
奇点网10-13

 

在科技发达的美国,有一种疾病,它是美国人民最大的死因,但是美国科学家对它束手无策,没办法治疗,没办法预防,甚至没办法减慢它发病的脚步 ( 1 ) 。它就是大名鼎鼎的阿尔兹海默症,俗称老年痴呆症。

实际上,不仅是在美国,在除美国外的其他地方还有很多人都深受其害(预计 2015 年到 2030 年,将会有累计 10 亿人患上老年痴呆症),而且有过之无不及。为什么这么说呢?因为美国人在阿尔兹海默症上的花费占到了全球的 44.8%,剩下的被日本占去 18.8% ( 2 ) ,这就意味着世界上有很大一部分患者没接受治疗。

正是如此巨大的市场需求,让众多药企为阿尔兹海默症赴汤蹈火在所不辞。这大概是我见过的最惨烈的战斗(我不知道还有没有更惨烈的),在人们的心目中,阿尔兹海默症早已成为一个「天坑」。

迷雾重重

在近 30 年的研究中,学界一直坚持认为,「聚集在大脑内部的 β 淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶」。他们的结论主要来自于以下三个现象 ( 3 ) :① β 淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起 β 淀粉样蛋白过度产生,导致家族性阿尔兹海默症的发生;② β 淀粉样蛋白基因位于 21 号染色体,21 三体综合征因为多出一个 β 淀粉样蛋白基因拷贝,最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害;③ β 淀粉样蛋白基因上一个位点的突变(BACE 酶切位点 A673T),可明显减少 β 淀粉样蛋白产量,并显著降低阿尔兹海默症的发生风险。

1998 年到 2014 年阿尔兹海默症药物研发分布

基于这一假设,各大制药巨头投入了数十亿美元,企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而,据 Adis R&D 统计(如上图所示),仅在 1998 到 2015 年之间,各大药企共推出了 123 种治疗阿尔兹海默症的药物 ( 1 ) ,仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得 FDA 的上市批准。然而,无一例外,这 123 种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症,甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得 FDA 批准的治疗方案,也仅起到缓解部分症状的作用。

一直以来,辉瑞 / 强生的 Bapineuzumab 和礼来的 Solanezumab 被业界寄予厚望,2014 年它们的失败,在业界引起了极大的震动。人们对「β 淀粉样蛋白理论」的信心开始动摇。

如果仔细的翻看一下针对 β 淀粉样蛋白药物的临床试验,不难发现,在 2015 年之前,没有一款新药可以延缓阿尔兹海默症发病的进程,但是大部分药物都可以成功的减少大脑中的 β 淀粉样蛋白。正是由于学界将「阿尔兹海默症是由 β 淀粉样蛋白导致的」,这一假设奉为圭臬。才导致药企将减少大脑中 β 淀粉样蛋白作为主要研发目标。当药企在临床中看到 β 淀粉样蛋白减少时,就以为自己胜券在握。这才导致了大批新药死在了临床 III 期。

峰回路转

就在阿尔兹海默症治疗领域哀鸿遍野的时候。百健(Biogen)于 2015 年 3 月宣布了一项重要的临床研究成果。百健的 Aducanumab(也称 BIIB037)在临床 1b 期结果显示,Aducanumab 能够降低前驱期或轻微阿尔茨海默病患者的淀粉样蛋白斑,还可以延缓认知功能的下降。

按衡量认知的临床痴呆综合汇总评定量表(CDR-SB,评分越高病情越严重)测算,Aducanumab 可以将患者一年内的平均评分降低 71%。在试验之前,临床分析师对 Aducanumab 的期望是,能够将评分降低 20%-30%。

百健首席医疗官 Alfred Sandrock 称,「这是有史以来第一款能够减少阿尔茨海默症患者大脑中 β 淀粉样蛋白,并同时延缓患者发病进程的药物。」百健表示,公司已经基于这项试验的结果,为 Aducanumab 启动了两项 3 期试验项目,目前招募工作已经启动。

在百健的临床研究中,他们将治疗的时期又提前到了前驱期,此时患者还没有明显的症状。实际上有研究表明,β 淀粉样蛋白在症状出现的 30 年之前 ( 3 ) ,就已经开始富集了。这也是为什么治疗有临床表现的患者总是徒劳的。当患者出现早期症状的时候,本质上疾病已经发展到晚期了。

而此次百健的临床研究数据无疑给罗氏等公司带来了希望。罗氏表示,虽然百健的临床研究仍处于早期阶段,但是 Aducanumab 的临床表现佐证了目前科学家关于 β 淀粉样蛋白导致阿尔兹海默症的假说。罗氏在详细考察了 Aducanumab 的研究数据后,表示将重新审视已经惨遭失败的 Gantenerumab 和 Crenezumab。

不知道礼来是不是从百健的临床研究中获得启发,尽管 Solanezumab 的临床试验没有抵达主要终点,但礼来还是根据阿尔茨海默病认知评估量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale ,ADAS-cog),重新分析了部分轻度患者的试验结果,数据显示 Solanezumab 能够将认知能力下降速度减缓 34%,相比安慰剂组具有统计学显著性 ( 6 ) ,这些数据提振了礼来继续研发这个药物的热情。2015 年 7 月,礼来在华盛顿举行的阿尔茨海默氏症协会国际会议(AAIC)上,公布了 Solanezumab 的这一最新试验数据分析结果。礼来的好消息,给快要丧失信心的制药界又打一剂强心针。

在双重利好的刺激下,2015 年罗氏又携 Gantenerumab 重新杀回阿尔兹海默症临床 III 期试验,礼来也带着 Solanezumab 回到临床 III 期战场。如此看来,2015 年会成为「β 淀粉样蛋白理论」大逆转的一年。阿尔兹海默症这个「大坑」即将被填平了。

另辟蹊径

让我们再将镜头推到 1906 年,那一年德国医生 Alois Alzheimer 在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样,她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。从此,这个疾病就以这个科学家的名字命名了。直到 1960 年代,英国科学家 Martin Roth 才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。

二十年之后,澳大利亚的一个叫 Claude Wischik 的一个年轻人跨越重洋,来到 Roth 位于剑桥大学的实验室,开始探索困扰学界几十年的问题,「究竟是什么导致了阿尔兹海默症?」阿尔兹海默症的研究速度之所以如此缓慢,原因之一是研究材料实在太难获取,Wischik 花了十余年的时间才收集了 300 颗大脑;另一个是缺乏活体成像技术。

现执教于英国阿伯丁大学的 Claude Wischik 教授

1988 年,Wischik 和小伙伴们一起从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出 Tau 蛋白 ( 7 ) ,首次证明 Tau 蛋白可能是导致痴呆的原因。这在当时可是个爆炸性新闻。然而,这一发现并没有让 Wischik 高兴多久。1990 年左右,一个叫做 β 淀粉样蛋白的物质也窜了出来,并迅速取得了一个有影响力学术团体的信任。因为在阿尔兹海默症患者体内发现几个基因突变,这些基因突变会导致 β 淀粉样蛋白在大脑聚集,研究人员认为这才是导致阿尔兹海默症的原因。

与 Wischik 发现的 Tau 蛋白相比,β 淀粉样蛋白的解释力显然更胜一筹。因此,在一批学术大牛的倡导下,「β 淀粉样蛋白假说」顺势而起。不必说,支持 β 淀粉样蛋白研究的经费肯定堆积如山,大量的优秀研究人员也开始紧随前人的脚步。Tau 蛋白就这样被无情的冷落了,没有太多经费,发不了顶级期刊。从下图不难看出,Tau 蛋白的研究积累要落后于 β 淀粉样蛋白 15 年之久。

近 30 年 β 淀粉样蛋白(蓝色曲线)和 Tau 蛋白(橘红色曲线)研究论文发表情况,不难看出 β 淀粉样蛋白科研积累领先 Tau 蛋白 15 年左右

Wischik 就在将 β 淀粉样蛋白奉为圭臬的背景下,默默地开展 Tau 蛋白的研究。他们研发 Tau 蛋白的抗体,克隆 Tau 蛋白基因,分析 Tau 蛋白含量与阿尔兹海默症之间的关系,还找到了可以降解 Tau 蛋白的第一个化学物质亚甲基蓝(Methylthioninium chloride,MTC)。

进入 21 世纪之后,Wischik 认识是时候准备市场化了。但是由于欧美资本家感兴趣的是 β 淀粉样蛋白,不是 Tau,所以 Wischik 只能从其他地方找投资人。最终在他儿子同学的父亲,一个新加坡的医生的资助下,TauRx Therapeutics 终于在新加坡落地了。

前期的动物试验等准备就绪之后,2004 年 TauRx 启动了一个小型的临床 II 期试验。2008 年,TauRx 的临床 II 期试验显示,服用药物之后轻度和中度阿尔兹海默症患者发病的速度竟下降了 87% ( 8 ) ,确切的说这是第一个延缓阿尔兹海默症发病速度的药物,整整领先了针对 β 淀粉样蛋白的药物 7 年之久。尽管当时针对 β 淀粉样蛋白的药物临床都是失败的,但是学术界对于 Tau 蛋白还是一片质疑,而且他们表示会在 β 淀粉样蛋白这条路上一直走下去,直到成功。事实证明,学界对 β 淀粉样蛋白是真爱,从前面研发的经历就可见一斑。谁在乎 Tau 蛋白呢!

Wischik 默默地带领自己的团队,根据临床试验的反馈,不停的迭代自己的药物。现在 TauRx 的第二代药物已经出来了,它叫 LMTX。2012 年,获得 FDA 的批准后,TauRx 一口气开展三个针对 Tau 蛋白的大型临床 III 期试验。

LMTX 及它「前辈」的惊人之处在于:①患者发病的速度竟下降了 87%;②这些患者是轻度和中度患者。这两条都明显优于针对 β 淀粉样蛋白的药物。实际上,也有研究证明,Tau 蛋白是在患者表现出临床症状的 15 年之前开始增加的 ( 3 ) 。这也是前不久华盛顿大学研究团队发现 β 淀粉样蛋白不具备区分患者和非患者的原因所在 ( 9 ) 。

左面四个图为大脑中 β 淀粉样蛋白成像,健康人与患者差异并不大;右面四个图为大脑中 Tau 蛋白成像,能够很好的区分健康人和患者

也是出于这个原因。2014 年,中国第三军医大学大坪医院神经内科主任王延江教授受到 Nature Reviews Neurology 杂志邀请 ( 10 ) ,对 Bapineuzumab 和 Solanezumab 的失败加以述评。王教授在文章中提到,我们应该明白,针对不同时期的阿尔兹海默症,或许应该采用不同的靶点。

此时,β 淀粉样蛋白阵营的药企已经尝够了失败的滋味,然而由于这个领域存在巨大的诱惑,他们仍旧死死抓住 β 淀粉样蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥协肯定是划得来的,于是,从 2012 年起,可以看到一些制药巨头开始高歌猛进的与 Tau 阵营的企业展开合作。

从 2012 年开始,各大药企开始进军针对 Tau 蛋白的药物领域

2013 年 9 月,在世界阿尔茨海默病日到来之前,TauRx 公司宣布,LMTX 用于 300 多例轻度至中度阿尔茨海默病患者的全球性 III 期临床研究取得了具有里程碑意义的积极结果。根据阿尔茨海默症药物临床周期推算,今年下半年,TauRx 的 III 期结果便会公之于众。

今年 6 月的头几天,成立于 2003 年的 AC Immune 宣布要启动 IPO 计划了。

壮志雄心

随着研究的逐渐深入,越来越多的人开始接受,β 淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的「星星之火」,一旦形成一定的规模,继发于 β 淀粉样蛋白的一系列病理过程(如炎症、Tau 蛋白过度磷酸化等)便会出现,此时将形成自身恶性循环,再与开始的「星星之火」没有干系。

明了了这些之后,我们就会逐渐清晰阿尔兹海默症的发病原因(尽管现在还不知道),逐渐知道啥时候该预防和用什么药预防,啥时候该治疗和用啥药治疗。

去年 12 月 22 日,美国国务卿希拉里 · 克林顿发布了一项关于阿尔兹海默症的研究计划,在接下来的十年里,每年资助 20 亿美元的研究经费,确保在 2026 年之前研发出阿尔兹海默症的治疗甚至是治愈方法。

尽管有不少人认为希拉里此举太激进,但是我们不得不承认,由于制药巨头不惜一切代价的巨额投入,我们在最近 15 年发现了关于阿尔兹海默症 95% 的知识。这至少从一个角度说明,阿尔兹海默症的治疗是预算的问题,不是知识的问题。

更何况,现在我们已经有了百健的 Aducanumab 和 TauRx 的 LMTX,再加上美国政府的 200 亿美元和 10 年时间,应该没有干不成的事。

掐指一算,还好,如果我不幸患病,应该能用上药。

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