心梗?脑梗?如果有了这种蛋白,推一针全都能搞定!
果壳网12-07

 

心梗?脑梗?如果有了这种蛋白,推一针全都能搞定!

作者:什么云销雨霁被抢注了

编辑:明天

心脑血管疾病以 42% 的比例高居中国居民疾病死亡原因的首位,这是 2016 年《中国心血管病报告》的统计结果 [ 1 ] 。 从前,这些严重的心脑血管疾病往往只会困扰老年人。然而,现代不健康的生活方式,让这些疾病越来越多地出现在了年轻人身上。

心脑血管疾病的发生和血脂含量有很大关系  。血脂在血管内沉积,形成斑块,导致动脉硬化、血管狭窄,造成器官缺血,引起血压升高 [ 2-3 ] 。长时间的高血压,会加重心脏负担。随着全身动脉硬化的发展愈发严重,最终就可能会导致心肌梗塞、脑卒中等严重的心脑血管疾病 [ 2 ] 。

动脉粥样硬化的病程。随着脂类(血管中黄色物质)逐步在血管中沉积,血管内皮细胞一步步受损,功能渐趋异常。图片来源:Wikimedia.org | 翻译:云销雨霁

尽管现在有各种手术和药物可以缓解症状,但是像心肌梗死、脑梗死这些严重心脑血管疾病的预后依然很不好——缺血会造成心肌、神经元坏死,一旦出现大面积心肌、脑组织坏死,损伤便难以修复,也会严重降低患者的生活质量。探索更好的治疗手段迫在眉睫。

高密度脂蛋白

挽救你的心血管

尽管生活方式对心脑血管疾病有很大的影响,但是人与人之见也存在个体差异。同样的生活方式,有的人年纪轻轻就会出现血管病变,而有的人却能一直保持健康。这个差异和血液中的脂蛋白浓度有很大关系。

脂蛋白是一种血液中的蛋白复合体,由多种蛋白质和脂类结合而成,主要负责运输脂类。这些脂蛋白根据密度大小,可以分为高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。低密度脂蛋白会显著增加脂类在血管沉积的风险,高密度脂蛋白则相反 [ 4 ] 。高密度脂蛋白的含量越高,心脑血管疾病的风险越低;高密度脂蛋白多的人,更不容易出现心脑血管疾病,而且即使出现了心脑血管疾病,预后也更好。

因此,增加人体血液中高密度脂蛋白的浓度,似乎是一条预防和治疗心脑血管疾病的可行途径。临床上,虽然可以通过一些药物提升人体血液中高密度脂蛋白的浓度,但是,高密度脂蛋白是一个成分十分复杂的蛋白复合体,含有大量活性成分,能够影响人体的免疫、血管环境、代谢等诸多方面。研究表明,通过药物提升高密度脂蛋白的浓度并不能改善心脑血管疾病的治疗。

那么,从高密度脂蛋白中直接分离出治疗心脑血管疾病的有效成分,是否可行呢?

哈佛医学院的 Timothy Hla 研究组正是这样想的。他们发现,高密度脂蛋白改善心脑血管疾病的关键,是这些脂蛋白上携带的磷酸鞘氨醇(S1P)。

磷酸鞘氨醇(S1P)分子结构。图片来源:Wikimedia.org

高密度脂蛋白将 S1P 投送到血管内皮细胞,激活血管内皮细胞的自我保护机制。这些保护机制能够修复血管内皮的隔离屏障功能,减少脂类沉积,抑制炎症反应,遏制动脉硬化的进一步发展。此外,S1P 还可以减少缺血组织的坏死,改善心脑血管疾病的预后。似乎,治疗心脑血管疾病需要的就是一个比高密度脂蛋白本身更加出色的 S1P 载体,携带 S1P 发挥各种功能。

自然虽好,重组更佳

在高密度脂蛋白中,负责运送 S1P 的成分是一个被称为 ApoM 的蛋白。不过这个蛋白不太稳定, 不适合开发成药物。想增强一个蛋白的稳定性,最常用的方法就是构造嵌合蛋白——把一个不太稳定的蛋白和另一个十分稳定的蛋白融合在一起,提升嵌合蛋白的整体稳定性 。Hla 研究组把 ApoM 的一个片段与免疫球蛋白的一个片段融合在一起,得到了一个既可以携带 S1P,又非常稳定的重组嵌合蛋白。

ApoM 蛋白(部分)模型。紫色的 ApoM 蛋白包裹了灰色球棍模型的 S1P 分子。在体内,ApoM 蛋白就是这样携带运输 S1P 分子的。图片来源:参考文献 [ 5 ]

这个重组蛋白真的可以治疗心脑血管疾病吗?研究人员在小鼠上进行了测试。实验中,研究人员先用一种叫做血管紧张素的激素,大幅升高小鼠的血压 ,随后,再给小鼠注射重组 ApoM 蛋白进行治疗。

重组 ApoM 蛋白显著降低了高血压小鼠的血压 ­­。所有的小鼠都被注射了血管紧张素,因而血压明显偏高。黑色线是未经治疗的对照组小鼠,蓝色线是注射了没有活性的 ApoM 蛋白的小鼠,这两组小鼠的血压都一直维持在很高的水平。红色线是经过重组 ApoM 蛋白治疗的小鼠,血压长时间稳定在了较低水平。图片来源:参考文献 [ 5 ]

研究人员发现,注射了重组 ApoM 蛋白的高血压小鼠,血压显著下降,并且一次注射能够保证血压连续 6 天维持在较低水平。而不管是对照组小鼠,还是注射了没有活性的 ApoM 蛋白的小鼠,血压都一直维持在较高的位置。

更神奇的是,重组 ApoM 蛋白不仅能够降低血压,而且能够改善心肌梗死、脑梗死等严重心脑血管疾病的恢复治疗。梗死就是因为血管狭窄、阻塞,导致器官严重缺血坏死。在人体中,动脉硬化引起高血压后,如果血管情况进一步恶化,血管会愈发狭窄,最终甚至会由于形成血栓而堵塞,从而导致一些重要器官缺血而梗死。

在临床上,后果最为严重的梗死是心肌梗死与脑梗死。 研究人员通过手术,堵塞小鼠身体中两条给心脏和大脑供血的关键动脉, 堵塞 45 分钟到 1 小时后再恢复血流,人为制造心梗死和脑梗死。在手术引发的梗死之后,实验人员再给小鼠注射重组 ApoM 蛋白进行抢救。等小鼠恢复 1 天后,解剖小鼠的心脏与脑,观察细胞的坏死情况。

重组 ApoM 蛋白改善心脑缺血事件的预后 ­­。研究人员将缺血后的小鼠心脏和脑切片,随后使用红色染料标记存活的细胞,坏死的细胞没有染色而呈苍白色。可以看到,未治疗的小鼠(左边,PBS)与经过没有活性的突变 ApoM 处理的小鼠(中间,ApoM-Fc-TM),切片中都出现了大片的白色坏死组织;而经过重组 ApoM 治疗的小鼠(右边,ApoM-Fc),心肌和脑切片中的白色坏死区域都大幅减少,说明重组 ApoM 减少了缺血造成的组织坏死。图片来源:参考文献 [ 5 ]

研究人员发现,无论是心脏还是大脑,经过重组 ApoM 蛋白处理的小鼠,都有更多的组织存活下来(在切片中被染为红色),而对照处理的小鼠,则出现了大片白色的坏死组织。重组 ApoM 蛋白起到了类似高密度脂蛋白的保护作用。在临床上,很多病人对心脑血管疾病疏于防范,医生接诊时大多已经出现心肌梗死、脑卒中等等严重的器官缺血,如果能够通过重组 ApoM 蛋白缓解这些病人的组织坏死,就可以尽可能地恢复病人的心脑功能,这对改善这些病人的预后意义重大。

如果这个重组蛋白投入临床,我们或许就可以少一分对心脑血管疾病的担忧。不过,根据美国食品及药物管理局的一贯脾气,想在临床上应用这批蛋白,恐怕要等到猴年马月,而最终价格也不免会是天价。对当下的我们来说,心脑血管疾病还是要以预防为主,健康饮食、跑步撸铁大概是最经济实惠的选择。

(编辑:明天)

一个 AI

非常遗憾,真的没有购买链接。

参考文献:

《中国心血管病报告 2016》

Lusis, "Atherosclerosis." Nature. 2000: 407, 233-241

Kumar, Fausto "11". Pathologic Basis of Disease ( 8th ed. ) . Saunders Elsevier. 2010. p. 493.

Rosenson, et al., "Dysfunctional HDL and atherosclerotic cardiovascular disease." Nat. Rev. Cardiol. 2016: 13, 48 – 60

Swendeman, Xiong, et al., "An engineered S1P chaperone attenuates hypertension and ischemic injury" Sci. Signal. 2017: Vol. 10, Issue 492, eaal2722

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