“伦敦病人”离击败艾滋病有多远?

 

日前,伦敦大学学院的病毒学家拉文德拉 · 古普塔及其团队在《自然》杂志在线发表了一项艾滋病治疗结果:一名伦敦男子 ( 媒体称其为 " 伦敦病人 " ) 在接受干细胞移植后,其艾滋病可能已被治愈。

这意味着继 " 柏林病人 " 蒂莫西 · 雷 · 布朗之后," 伦敦病人 " 可能成为第二位被成功治愈的艾滋病患者。不过古普塔团队称,目前还不能下定论这名患者已经完全治愈,而是更倾向于使用 " 长期缓解 " 这种措辞,也许要再观察两年甚至更长时间,才能确认其是否被治愈。

人类与艾滋病的抗争旷日持久,困难重重。那么,这次 " 伦敦病人 " 的研究成果能给人类的 " 抗艾史 " 带来胜利的曙光吗?

" 伦敦病人 " 复制 " 柏林病人 " 的成功?

" 伦敦病人 " 没有向公众透露名字。在已公布的信息中,他于 2003 年感染艾滋病病毒,此后进行抗 HIV 的鸡尾酒疗法 ( 多种抗逆转录病毒药物配伍服用 ) ,2012 年又被诊断出患有霍奇金淋巴瘤。

2016 年,古普塔团队决定为 " 伦敦病人 " 移植干细胞来治疗霍奇金淋巴瘤。幸运的是,治疗团队找到了一名与他配型相符的捐赠者,而且这名捐赠者还拥有 CCR5- Δ 32 突变基因 ( CCR5 德尔塔 32 突变基因 ) 。此前大量研究已经证实,该突变基因可以抵御 HIV 入侵人体的免疫 T 细胞 ( 由于有 CCR5- Δ 32 基因突变,HIV 无法识别 T 细胞上的 CCR5 分子标记,因而难以进入 T 细胞 ) 。

在干细胞移植治疗后," 伦敦病人 " 的霍奇金淋巴瘤被控制。更令治疗团队惊奇的是,经过反复检测,他的体内已经检测不出 HIV,尽管他已经连续 20 个月停用抗 HIV 的抗逆转录药物。

" 伦敦病人 " 似乎奇迹般地重复验证了 " 柏林病人 " 的治疗方式。

2000 年,在德国做翻译工作的布朗不仅染上艾滋病,还患上了白血病。2007 年,当时在柏林的布朗求医于肿瘤病和血液病专家胡特。经过胡特诊断,发现布朗的白血病比艾滋病更严重。于是,胡特决定先全力治疗布朗的白血病,方法是进行骨髓移植 ( 干细胞 ) 。

在选择骨髓供者的时候,胡特找到了一名配型与布朗相同,而且拥有 CCR5- Δ 32 突变基因的供者。经过 3 年治疗,布朗的白血病被治好了,同时他的体内已检测不出 HIV。当时,胡特团队谨慎地表示,一时半会儿检测不出 HIV 并不意味着治愈了艾滋病,或许 HIV 躲藏了起来。如今十多年过去,布朗体内仍然检测不出 HIV,这证明他的确被治愈了。

" 伦敦病人 " 和 " 柏林病人 " 的经历,证明移植拥有 CCR5- Δ 32 突变基因捐赠者的干细胞 ( 骨髓或血液 ) 可能是目前唯一能治愈艾滋病,或者是 " 功能性治愈 " 艾滋病的一种有效方式。功能性治愈是指感染者体内的病毒被完全抑制,机体免疫功能正常,即便不接受治疗,用常规方法也难以在血液中检测出病毒。

" 波士顿病人 " 也移植骨髓为何却失败?

" 柏林病人 " 的成功,使一些治疗团队尝试用骨髓移植来治疗艾滋病。然而,有些艾滋病病人接受骨髓移植治疗后并没有被治愈,例如美国的 " 波士顿病人 "。这进一步证明,移植骨髓除了配型相同,还必须要求骨髓供者本身拥有 CCR5- Δ 32 突变基因。

" 波士顿病人 " 其实是两个人,他们既感染了 HIV,又患有淋巴癌。美国波士顿布莱根妇女医院的蒂莫西 · 亨利奇 ( TimothyHenrich ) 治疗团队分别于 2008 年和 2010 年为这两名 " 波士顿病人 " 进行骨髓移植手术治疗。

在接受手术 8 个月后,两人体内的 HIV 消失了。2013 年,亨利奇团队在国际艾滋病协会会议上宣布,他们功能性地治愈了两名波士顿艾滋病患者,其标志是停用抗逆转录病毒药物后几周,病人血液中检测不到 HIV。

然而会议结束后,亨利奇团队回国发现,其中一位停药 12 周的病人体内又检测到了 HIV。另一位病人也在停药 32 周后发现 HIV" 回归 "。对此,亨利奇和其他专业人员的推测是,由于移植的供者骨髓中没有 CCR5- Δ 32 突变基因,因而不能抗御 HIV,一旦停药较长时间,隐藏于患者体内的 HIV 又会死灰复燃。

CCR5 基因突变能起多大作用?

CCR5 有何威力?为什么能在艾滋病治疗中引起这么大的关注?

我们来看看 HIV 入侵人体 T 细胞时要借助哪些力量。一是借助 T 细胞表面的 CD4 糖蛋白分子 ( 因此被 HIV 入侵的 T 细胞也称为 CD4T 细胞 ) ,二是 T 细胞上另两个辅助受体分子中的任何一个,它们是 CCR5 和 CXCR4 蛋白分子,就像 T 细胞大门上的门把手,可以被 HIV 识别并借力,以达到进入 T 细胞的目的。所以,让 CCR5 和 CXCR4 基因突变或者被敲除,不再在 T 细胞上表达生成 CCR5 和 CXCR4 蛋白分子,就不会让 HIV 识别和借力,从而阻止 HIV 入侵。

具体来说,CCR5- Δ 32 突变基因是指,CCR5 基因编码区域第 185 号氨基酸后面发生 32 个碱基缺失时,就不能编码产生这种蛋白分子。在所有人群中只有极少部分人有这种基因变异,可以抵御 HIV 的感染。比如,俄罗斯的高加索人这种基因的变异率最高,约 12%; 欧美白人的变异率为 8% 至 10%; 黑人的变异率为 1.6%; 中国人的变异率可能最低,约 0.23% ( 对 1300 人的基因测定只有 3 个人具备这种变异 ) 。

可以说,如果依靠骨髓移植来治疗艾滋病,就得同时具备两个条件:人类白细胞表面抗原配型相符 ( HLA 相容性越好,器官或干细胞移植后排斥反应的几率越低 ) 和供者需要有 CCR5- Δ 32 突变基因。但要同时满足这两项要求,很不容易。

另一方面,移植带有 CCR5- Δ 32 突变基因的骨髓来治疗艾滋病,也有一个因素需要评估,即患者体内的 HIV 病毒库有多少,贮存的 HIV 是多还是少,以及 HIV 是否处于休眠状态。长期以来,HIV 也学会了躲避和休眠,以此来避免药物的抑制和攻击。大量的研究表明,HIV 藏身的地方是骨髓、淋巴结、淋巴液以及肠黏膜中的某些部位。即便它们没有隐藏,而是进入了 T 细胞,在面临抗逆转录病毒药物时,也会伪装起来,就像一些动物遇到天敌装死一样,休眠是它们对付药物治疗的另一种方式。

当然,如果多次移植骨髓进行治疗,可能会逐渐清除患者体内隐藏和休眠的 HIV,但费用也非常高昂,至少是数十万美元,一般病人可能难以承担。

" 引蛇出洞 " 一举歼灭 HIV 是否可行?

根治艾滋病的一个重要前提就是清除患者体内隐藏于病毒库的 HIV,并让休眠的 HIV 现身," 引蛇出洞 " 才能完全和彻底地消灭 HIV。

2011 年,美国约翰斯 · 霍普金斯儿童医疗中心的医护人员对一名 HIV 感染女婴 ( 母婴垂直传播导致的,称为 " 密西西比病人 " ) 于出生后 29 天进行鸡尾酒疗法治疗,一直治疗了 18 个月,然后检测到其体内的 HIV 为阴性。在对其停止治疗后 10 个月仍未查到 HIV,因此,2013 年医护人员宣布 " 功能性治愈 " 了 " 密西西比病人 "。

但在 2014 年 7 月," 密西西比病人 " 的 HIV 被检测到卷土归来。治疗团队推测,可能是药物治疗时 " 密西西比病人 " 体内的一部分 HIV 休眠和潜伏了起来,停药后这部分 HIV 感知到危险期过去,又纷纷复苏,重新攻击 T 细胞。

" 密西西比病人 " 的治疗经过和 HIV 的隐藏与休眠启发了研究人员,如果能把 HIV 感染者和发病者体内潜伏和休眠的 HIV 吸引出来,仅靠药物就有可能治愈艾滋病。

现在,美国加州旧金山格莱斯顿研究所的研究人员发现,一种被称为 SMYD2 的甲基转移酶是 HIV 潜伏和隐藏的关键因素,如果能抑制这种酶,就有可能激活潜伏在 T 细胞、骨髓等处的 HIV。届时,如果同时使用 SMYD2 的抑制剂和抗逆转录病毒药物,就有可能彻底清除患者体内的 HIV。针对这种方法的可行性,研究人员正在进行试验。

延伸阅读

" 抗艾 " 可否人工改造 T 细胞

有研究人员提出,是否可以用基因剪刀来改造 HIV 感染者和患者体内的 T 细胞,使其拥有 CCR5- Δ 32 突变基因,来抗御 HIV。具体方法是,把患者的 T 细胞提取出来,再用锌指核酸酶 ( 一种基因剪刀 ) 改造患者的 T 细胞基因,在生成 CCR5- Δ 32 突变的 CD4T 细胞后,再回输到患者体内。

现在,美国宾夕法尼亚大学的研究人员已经在对艾滋病病人尝试用这种方法。初步试验表明,在把改造后的 T 细胞回输患者体内后一周,CCR5- Δ 32 突变的 CD4T 细胞比例迅速上升。不过,在数周时间里,患者血液中这种经过改造的基因突变 T 细胞又会逐渐回落,因此,需要反复改造患者的 T 细胞并回输其体内。

这说明,改造艾滋病病人体内 T 细胞的方式仍有其局限性。但至少人类正在走上多条 " 抗艾 " 之路,只是仍需长期的科学探索。 

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