近日，中山大学附属第七医院消化医学中心何裕隆教授和张常华教授团队联合美国俄克拉荷马医学中心 Min Li 教授团队，在 Clinical Cancer Research（IF 2017=10.2）期刊上发表了研究性论文 "A C-X-C Chemokine Receptor Type 2-Dominated Cross-talk between Tumor Cells and Macrophages Drives Gastric Cancer Metastasis"，揭示了胃癌转移新机制，入选了该期 "Highlights of the Issue"。第一作者为周志军博士、夏光概博士、向臻博士和美国俄克拉荷马医学中心的 Mingyang Liu 博士。

▲论文截图

我国是胃癌高发地区，年新发病例约 41.0 万例，死亡病例约 29.4 万例。在我国约 90% 的胃癌患者确诊时已处于进展期。进展期胃癌预后差，易复发转移。转移是导致胃癌相关死亡的主要原因，也是目前临床诊治的难点。然而，胃癌转移的具体机制仍未明确，迫切需要寻求新的治疗靶点以预测和降低胃癌的转移的发生率。

此前，国内外的研究已经表明趋化因子家族在介导炎症细胞的浸润和肿瘤的发生发展中发挥了重要的作用。其中，趋化因子受体 CXCR2 在促进乳腺癌、胰腺癌等实体肿瘤的免疫逃逸和化疗耐药中发挥了重要的作用。何裕隆教授和张常华教授在国家自然科学基金面上项目、广东省自然科学基金、以及中山大学附属第一医院 " 三个三 " 工程等项目的资助下，长期致力于趋化因子 CXCL1 和趋化因子受体 CXCR2 以及 CXCR4 在胃癌中的作用机制研究，取得了一系列的研究成果。

▲何裕隆教授

课题组前期研究已经发现肿瘤相关淋巴管内皮细胞可以通过分泌 CXCL1，促进胃癌的淋巴管新生和淋巴结转移（研究成果发表在 International Journal of Cancer，2012）；CXCL1 可以通过激活 VEGF 通路，促进胃癌血管新生，从而加速胃癌的复发和转移（研究成果发表在 Cancer Letters，2015）；进一步研究表明，肿瘤相关淋巴管内皮细胞分泌的 CXCL1 通过激活胃癌细胞的整合素 β1-FAK-AKT 信号通路，上调 MMP2/MMP9 的表达，从而促进胃癌的淋巴结转移（研究成果发表在 Cancer Letters，2017）；此外，课题组还发现，CXCR2 与 CXCR4 之间存在正反馈调控通路，一方面，CXCR2 与 CXCR4 可以激活 p65 和 STAT3 信号通路，另一方面，p65 可以结合于 CXCR4 的启动子区，促进 CXCR4 的表达，同时，STAT3 可以结合于 CXCR2 的启动子区，促进 CXCR2 的表达，二者共同促进胃癌的淋巴结转移（研究成果发表在 Oncogene，2017）。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中的重要成员，在促进肿瘤的进展中发挥了重要作用，但是，TAMs 在促进胃癌转移中的作用尚未十分明确。该研究是在前期研究的基础上，进一步探索 CXCR2 通路通过调控 TAMs 与胃癌细胞之间的相互对话（cross-talk），以明确其促进胃癌转移的机制。该研究通过一系列的体外实验和动物实验，并结合临床胃癌组织样本的分析，发现 TAMs 可以通过分泌 CXCL1/CXCL5 激活胃癌细胞的 CXCR2/STAT3 正反馈信号通路，促进胃癌的转移；与此同时，胃癌细胞能通过 TNF-α 上调巨噬细胞中 CXCL1/CXCL5 的表达，从而在胃癌细胞与 TAMs 之间形成一个以 CXCR2 通路为主导的相互对话机制。

关于 TAMs 促进肿瘤细胞增殖和转移的研究不少，但是多数研究主要围绕着趋化因子如何募集巨噬细胞到肿瘤微环境中，促进肿瘤的转移。该研究的亮点在于证明了 TAMs 可以分泌 CXCL1/CXCL5 增强胃癌细胞的增殖和迁移潜能，而反过来胃癌细胞也能通过 TNF-α 上调巨噬细胞中 CXCL1/CXCL5 的表达。该研究成果揭示了胃癌转移的新机制，为胃癌转移的诊治提供了新的思路。

中山大学胃癌诊治研究中心在 1994 年率先建立了国内最大宗、项目最齐全的胃癌数据库，纳入的项目包括患者的一般资料、手术所见、手术方法、病理结果和随访资料等多达 100 多项的临床、病理和随访指标，同时建立了科学的术后随访机制，随访率达 95％以上。课题组多年来一直致力于胃癌个体化治疗关键技术的研究、应用和推广，创建了胃癌个体化预警系统，大力开展形式丰富的群众胃癌知识科普活动，早期胃癌比例由 90 年代的 8% 提高到 13%。同时创新性地提出了脉络化立体化淋巴结清扫术式，在国内推广标准 D2 淋巴结清扫胃癌根治术，开展了多中心的前瞻性随机对照研究，制定出进展期胃癌规范的个体化治疗方案，通过多学科团队的配合和努力，使本中心进展期胃癌根治术后 5 年生存率超过 61.4%，居于全球各医学中心前列。

何裕隆教授是中山大学胃癌诊治研究中心主任，2014-2018 年连续 5 年入选 " 中国高被引学者（Most Cited Chinese Researchers）" 榜单，多次应邀国际学术会议做报告，被国内多家大医院邀请进行手术演示，多次举办全国性胃癌学术会议和胃癌高级培训班，规范胃癌外科 MDT 的建立和倡导外科为主的多学科综合治疗，推广胃癌个体化治疗模式，对推动我国胃癌临床和基础研究的发展做出了重要贡献，2018 年荣获第十一届 " 中国医师奖 "。

深圳晚报记者 周倩 通讯员 周志军 责编 陈莉