环球科学 09-09
为了好好学习,你大脑里的DNA都裂开了
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DNA 双链断裂通常被认为是一种极具危害的基因损伤形式,但它在一些正常的细胞过程中也能发挥关键作用。(图片来源:Pixabay)

DNA 双链断裂被认为是一种极其危险的 DNA 损伤,通常与癌症、神经退化和衰老有关。但一些神经学家发现,大脑神经元中的 DNA 双链能在多处裂开,以帮助逃避危险和快速学习。这个 " 走钢丝 " 一样的过程在人体中可能十分普遍,而人体如何平衡这一过程,以及它带来的好处和后果正在一一被揭示。

撰文 | Jordana Cepelewicz

翻译 | 曾欣欣

编辑 | 石云雷

不被接受的 DNA 双链断裂

面对威胁时,大脑必须迅速采取行动,神经元之间需要迅速建立新的连接,以区分出生存与死亡的差异。但是,这个反应过程也会增加大脑中的一些风险因素:正如一项近期研究发现,为了更快地学习和记忆,大脑中神经元会在多个关键的地方撕裂 DNA,然后再修复断裂的基因组。

这一发现不仅为我们了解大脑的可塑性提供了一些见解,它还表明,DNA 断裂可能是一个常规且重要的细胞过程。这一发现对我们如何看待衰老和疾病、如何看待通常被视为由于运气极差才会出现的基因事件,具有启示意义。

这一发现令人惊讶的原因是,DNA 的两条链同时在一个位点断裂,是一种特别危险的基因损伤,通常只与癌症、神经退化和衰老有关。与其他类型的 DNA 损伤相比,DNA 双链断裂更难以修复,因为没有一个完整的模板来指导双链的再次连接。(DNA 中的一条链断裂后,可以以另一条为模板进行修复。)

然而,早有研究表明,DNA 双链断裂有时也会发挥积极的作用。当细胞分裂时,双链 DNA 断裂使得染色体之间能进行正常的基因重组。在免疫系统的发育过程中,DNA 之间能通过重组,产生各种类型的抗体。双链断裂也和神经元发育有关,它能帮助表达某些特定的基因。尽管如此,这些功能似乎只被认为是细胞中的一些特例,DNA 双链断裂仍是被认为是意外,不为科学界所接受。

学习会使 DNA 裂开?

但是,这个故事在 2015 年出现了一个转折点。当时,麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的所长、神经科学家 Li-Huei Tsai 和同事正在跟进之前的研究工作,这些研究显示阿尔茨海默病与大脑神经元中 DNA 双链断裂的积累有关。令人惊讶的是,研究人员发现刺激培养的神经元,会促使它们的 DNA 双链断裂,而这种断裂会迅速增加 12 个和突触活动相关的、快反应基因的表达,它们均与学习和记忆有关。

双链断裂在调节基因表达方面,具有十分重要的作用,而基因的活性对神经元的功能至关重要。Tsai 和同事推测,DNA 双链断裂实际上会释放吸附在扭曲的 DNA 双链上的酶,使它们能够快速转录断裂处附近的相关基因。Tsai 表示,这个想法 " 遭到了很多质疑。人们很难想象 DNA 双链断裂实际上是一个很重要的生理过程。"

图片来源:Pixabay

虽然如此,澳大利亚昆士兰大学的博士后研究员 Paul Marshall 和同事还是决定跟进这一研究。2019 年,他们发表了一项研究成果,证实并进一步补充了 Tsai 团队的观测结果。结果显示,DNA 双链断裂会引发了两波基因转录增强,一波是即时的,另一波发生在断裂数小时后。

Marshall 和同事提出了一个两步机理来解释这一现象:当 DNA 断裂时,一些酶分子能被释放出来,用于进行基因转录(正如 Tsai 的团队所认为的那样)。断裂位点处的 DNA 会被甲基化,这是一种常见的表观遗传标记。随后,当受损 DNA 开始修复时,这些甲基化标记会被移除,在这一过程中,更多的酶会脱离 DNA 链,开始第二轮转录。

Marshall 说:"DNA 双链断裂不仅会触发基因转录,它还会成为一个标记,而这个标记本身在调节和引导参与修复的酶到达断裂位点的过程中,发挥了重要作用。" 从那以后,其他研究也证明了类似情况的存在。去年发表的一篇论文指出,DNA 双链断裂不仅和恐惧记忆的形成有关,还与人们对它的回忆有关。

这个致癌机制很常见?

近期,在一项发表于 PloS ONE 的新研究中,Tsai 和同事表明,这种违背直觉的基因调控机制,可能在大脑中普遍存在。这一次,他们没有研究培养的神经元,而是观察了活体小鼠脑部的神经元,这些小鼠正在学习将一个环境与电击联系起来。他们在绘制受到电击的小鼠的前额皮层和海马体神经元中、双链断裂附近的基因图谱时,发现近数百个基因附近都发生了双链断裂,其中许多基因参与和记忆相关的突触过程

然而,同样有趣的是,在没有受到电击的小鼠的神经元中,也会出现了一些 DNA 双链断裂的情况。" 在大脑中,DNA 双链断裂是一个正常的生物学过程," 弗吉尼亚理工学院暨州立大学的神经科学家 Timothy Jarome 说,他没有参与这项研究,但进行过相关研究。" 我认为这是最令人惊讶的一个发现,因为这表明这个过程一直都在发生。"

为了进一步支持这一结论,科学家们还发现在大脑的非神经元细胞——神经胶质细胞——中也存在 DNA 双链断裂的情况。在神经胶质细胞中,这一过程能帮助调节不同类型的基因的表达。这一发现表明神经胶质细胞在记忆的形成和储存中发挥了作用,此外还显示了 DNA 断裂可能参与调控许多其他类型的细胞中的基因表达。Jarome 称:" 这一机制的应用可能比我们想象的更为广泛。"

即使 DNA 断裂是一种特别快速的、诱导关键基因表达的方法,但它产生一定的风险,使得细胞无法履行记忆巩固等细胞功能。如果 DNA 双链断裂一次又一次发生在相同的位置并且没有得到适当的修复,遗传信息可能会丢失。除此之外,Tsai 说:" 这种类型的基因调控可能使神经元的基因组更易遭受损伤,特别是在衰老和神经元中毒的情况下。"

" 有趣的是,它在大脑中的出现如此频繁," 哈佛医学院神经学家和遗传学家 Bruce Yankner 表示," 但是细胞可以修复这种损伤,且不会遭受毁灭性损伤。"

这可能是因为 DNA 断裂的修复过程是十分迅速且有效的。但随着年龄的增长,这种情况可能会改变。Tsai、Marshall 和其他人正在研究它是否可以成为阿尔茨海默病等疾病中一个导致神经退化的机制。Yankner 表示,它也可能导致神经胶质瘤或大脑创伤后应激障碍。如果 DNA 双链断裂能调节神经系统之外细胞的基因表达,这种机制的崩溃还有可能导致肌肉萎缩或心脏病等疾病。

随着科学家更好地理解人体内这一机制的细节和用途,最终它们或可以促进一种新的医学疗法的发展。Marshall 表示,考虑到 DNA 双链断裂在基本的记忆过程中的重要性,仅仅试图防止这一过程可能不是正确的方法。但这项工作还表明,我们需要停止以静态的视角来看待基因组,而开始把它想象成一个会动态变化的事物。Marshall 说道:" 无论何时你利用、扰乱或改变 DNA 模板,这可能并不一定是一件坏事。"

他和同事已经开始研究一些调节异常、有害症状或疾病(如出现癌症)相关的、其他类型的 DNA 变化。他们已经发现了 DNA 变化在其中发挥的一些关键作用,还能调节基本的和记忆相关的过程。Marshall 认为,许多研究人员仍难以将 DNA 双链断裂视为促进基因转录的一种基本的调控机制。他说:" 它还没有获得广泛关注,人们仍然认为这只是一种 DNA 损伤。" 但他希望他的研究和 Tsai 团队取得的新成果 " 将为其他人打开一扇门,促进更深入的研究。"

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