首都医科大学宣武医院贾建平教授团队通过一项长达 20 年的研究，首次揭示了阿尔茨海默病（AD）从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，阐明了 AD 发病出现生理病理变化的关键时间节点，为靶向 Aβ（β 淀粉样蛋白）等相关病理蛋白的抗 AD 新药提供了时间窗指导。2 月 22 日，相关成果在线发表于《新英格兰医学杂志》，这是中国 AD 领域学者首次在该杂志发表研究型论著。

图片来源：视觉中国

AD 通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD），FAD 约占 AD 总人数的 5%，SAD 约占 95%。患者在诊断为 AD 前有一段漫长的无症状期，这是阻止 AD 发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。

贾建平称，目前大部分关于 AD 生物标志物的研究是在 FAD 中进行。有研究表明，SAD 中的 Aβ 与 FAD 有所不同，这提示 SAD 的生物标志物可能有不同轨迹，用 FAD 研究得到的生物标志物预测模型可能不适用于 SAD 人群。而且与 FAD 相比，SAD 发病时间和发病人群更难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间。

为此，贾建平团队选取 3 万余名认知正常的参与者进行 SAD 生物标志物研究。从 2000 年开始，参与者每隔 2-3 年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查，直至被诊断为 AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终，研究纳入 648 名发展为 AD 的参与者和 648 名持续认知正常的参与者，他们被分为 AD 组和认知正常组。

研究显示，AD 组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序及对应时间点为：Aβ42（诊断前 18 年）、Aβ42/40（诊断前 14 年）、p-tau 181（诊断前 11 年）、t-tau（诊断前 10 年）、NfL（诊断前 9 年）、海马萎缩（诊断前 8 年）、认知减退（诊断前 6 年）。研究还显示，随着认知功能衰退，AD 患者脑脊液中 Aβ42 和 Aβ42/40 的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表分数为 25 和逻辑记忆分数为 11 时达到峰值。随后，认知得分进一步下降，变化速度放缓，这揭示了认知水平和生物标志物之间的变化规律。

贾建平介绍，这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映 AD 诊断前生物标志物变化的纵向队列研究。研究改变了沿用 FAD 生物标志物出现时间来套用 SAD 的现状，为 AD 超早期诊断和精准干预提供了有力证据。

来源 科技日报

编辑 段筠 /编审 李枫 /签发 蒲谋