文 | 氨基观察

2014 年，一场由社交网络发起的冰桶挑战席卷全球，渐冻症患者开始进入公众视野。

当年，肌萎缩侧索硬化症（简称 ALS）协会将冰桶挑战筹得的 220 万美元投资于一款渐冻症新药的研发。

8 年后，这款由善款资助研发的药物 Relyvrio 获批上市，并迅速获得了商业化成功。

尽管定价高达 15.8 万美元，ALS 也属罕见病，但 Relyviro 仍创造了一个市场奇迹，2023 年销售额达 3.8 亿美元，约合人民币 27 亿元。

根据华尔街分析师预测，Relyvrio 在巅峰时期有望为 Amylyx 创造超过 10 亿美元的年收入，妥妥的重磅炸弹。

如今，这一切随着 Relyvrio 三期临床的失败，Amylyx 决定将其撤出市场，戛然而止。

可以说，Relyvrio 的上市与退市，是患者迫切需求与科学严谨性博弈的结果，过程充满了期待与争议。

它的上市，是在患者强烈呼声和未满足的临床需求推动下，FDA 做出的一次妥协。然而，科学的严谨性不容忽视。Relyvrio 在关键的三期临床试验中失败，主要终点、次要终点均未达成，亚组分析同样未能得到验证，最终导致了其退市的必然命运。

尽管 Relyvrio 的故事似乎已经落幕，但它留给我们的启示却是深远的。在面对复杂疾病时，需要选择合适的主要终点和次要终点，需要更加重视患者个体差异，也需要对疾病机制进行更加深入的研究以寻求真正的突破。

对于 ALS 这样的疾病，每一次药物研发的尝试都是对患者希望的承载，每一次失败都是对科学极限的探索。尽管道路漫长且充满挑战，但我们仍期待药企能够不断突破，为患者带来真正的希望。

渐冻症的市场奇迹

渐冻症是一种不可逆的致死性运动神经元病，主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，就像被 " 冻住 " 一般。

该病一般进展迅速，半数以上患者确诊后平均生存时间为 3-5 年，最后多死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭。据估计，ALS 在全球范围内的发病率约为十万分之二。

渐冻症与阿尔茨海默症一样，至今发病机制尚不明确。科学家普遍认为其病因是基因与环境共同作用的结果，还有专家曾试图用氨基酸毒性学说、人体免疫学说、神经微丝的新陈代谢异常学说等来解释渐冻症的发病原理，但均无统一定论。

总而言之，这是一种致病机制十分复杂，没有明确靶点的疾病，这也导致 ALS 新药的研发失败率高，治疗药物十分有限。

FDA 分别于上世纪 90 年代和 2017 年批准两款 ALS 治疗药物利鲁唑和依达拉奉，但它们对患者生存和症状管理的影响不大。

而 Amylyx 研发的 Relyvrio，曾被不少人视为 ALS 患者的救星。

这是一种由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的专有口服固定剂量复方制剂，苯丁酸钠是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因 UPR 导致的细胞死亡；牛磺酸二醇是一种 Bax 抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。二者在固定剂量配方中联合使用，靶向 ALS 和其他神经退行性疾病中的内质网和线粒体依赖性神经元退行性变通路，减少神经元死亡和功能障碍。

事实上，ALS 不是 Amylyx 的最初目标，最初是阿尔茨海默氏症，而当得知该药也可能对 ALS 有效，且临床二期就可能获得 FDA 的批准，Amylyx 决定优先转向 ALS。

随后，Relyvrio 通过一个数据解读颇有争议的二期临床试验结果，与 FDA 反复周旋。起初，FDA 外周和中枢神经系统药物咨询委员会并不打算批准这款药。

在 2 期临床试验中，Relyvrio 能减少与神经退行性疾病相关的标志物，如 Tau 和 YKL-40。2 期临床试验对比了 Relyvrio 与安慰剂的效果。结果显示，服药组肌肉功能和运动功能下降速度明显慢于安慰剂组，达到临床主要终点。

2021 年 4 月，FDA 对 Relyvrio 的试验设计与操作提出质疑，提出需要等招募人数更多的三期试验结束才能接受申请。但是，在 " 生命倒计时 " 的渐冻症患者声讨中，FDA 最终做出妥协，于同年 9 月允许 Relyvrio 以二期试验结果申请上市。

而在上市专家委员会的讨论中，专家们再次表达了对 Relyvrio 现有数据说服力的怀疑——试验规模小、缺失数据、用于分析主要终点的统计方法的适当性以及随机化方案等问题。

也就是说，专家们认为，二期结果虽具有统计学意义，但仍不足以确定 Relyvrio 可以改善疾病进展。

2022 年 9 月 8 日，FDA 不顾专家委员会的反对，提前批准 Relyvrio 上市。

由于 Relyviro 的研发、上市都获得了渐冻症患者组织的大力支持，这也使得该药上市前就在渐冻症患者群体中知名度很高，上市后也迅速获得市场青睐。

此前，Relyvrio 的定价为每年 15.8 万美元（约合人民币 114 万元）。财报显示，2023 年，Relyviro 销售额达 3.8 亿美元（约合人民币 27 亿元）。

尽管定价高昂，ALS 也属于罕见病，Relyviro 仍创造了一个市场奇迹。而根据华尔街分析师预测，该药在巅峰时期有望创造超过 10 亿美元的年收入，妥妥的重磅炸弹。

遗憾的是，上市仅一年半，Relyviro 就从云端坠落。

走向退市

尽管 Relyvrio 在早期研究中展现了一定潜力，但在更大规模、更长时间的试验中，其疗效并未得到充分验证。

3 月 8 日，Amylyx 宣布 Relyvrio 在 3 期临床试验失败，公司股价暴跌 82%，从近 20 美元 / 股跌至 3.36 美元 / 股，最新股价仅 1.87 美元 / 股，市值仅剩 1.27 亿美元。

4 月 4 日，Amylyx 也宣布了一个被很多人认为是必然的动作，Relyvrio 将退市。

Relyvrio 已获批上市还被要求做临床三期，这是因为其上市本身充满争议。当初，由于没有看到生物标记物差异无法以替代终点做加速审批，因此 Relyviro 已经获得了完全批准。

两者的区别在于，加速批准建立在后期验证性临床试验成功，才能转为全面批准。FDA 针对该药召开的专家听证会里，不少专家对 Relyvrio 全面获批后，其后续 3 期临床试验的意义和可行性表达了深切的担忧。

而 FDA 则是基于强烈未满足的临床需求和患者呼声，决定批准其上市。当然，FDA 也做好了药物无效时撤市的准备。

为了消除监管顾虑，Amylyx 在专家听证会上表态称，如果三期试验不成功，公司自愿将产品撤出市场。

如今，Amylyx 履行了当初的承诺。与此同时，Amylyx 表示，若后续患者希望继续治疗，可通过医生联系过渡到免费药物计划。

Relyviro 退市背后，一个不容忽视的因素是，其试验结果过于失败。

根据 Amylyx 在 2024 年美国神经学学会年会上提交的数据，在 48 周内，接受 Relyvrio 的患者在修订的肌萎缩侧索硬化功能评分量表（ALSFRS-R）中下降了 14.98 点。在后期试验中，安慰剂组患者的分数比基线下降了 15.32 点。由此产生的治疗效果为 0.343，统计显著性的 P 值高达 0.667，没有统计学意义，距离显著差异的距离更是过大。

主要终点之外，次要终点也全部错过。甚至于，亚组分析同样没有发现显著功效的信号，也就是说，根据现有数据无法推断 Relyviro 在某些患者中可能的有效性。

尽管已经决定从加拿大和美国退市，但 Amylyx 仍在试图找出 Relyviro 失败的原因。" 可能有某些生物标志物，可能有某些生物差异，还是其他？还是只是统计问题？我认为所有这些都是可能的，也是我们想继续了解更多的事情。"Amylyx 联席 CEO 表示。

Relyviro 的退市，对于 Amylyx 这家之前日入斗金的 biotech 来说，无疑是重大打击。在宣布退市的同时，公司也宣布了裁员 70% 的决定，以节约现金流，确保公司至少能够维持运作至 2026 年。

Relyvrio 带来的启示

创新药总是承载着无数患者的希望。但像 Relyviro 这样与患者深度 " 绑定 "，甚至上市，也是在患者的强烈请愿下，才让 FDA 改变主意的并不多见。

而 Relyviro 的失败，似乎也不会令人太意外。

当初 FDA 专家一致反对其上市，认为二期临床数据不足以证明其有效性；到了 2023 年 10 月，欧洲药品管理局人用药品委员会也建议拒批 Relyvrio 在欧洲上市。

如果从 ALS 新药研发层面出发，Relyvrio 也只是众多失败者中的一员。

仅在 2023 年，就有多个 ALS 新药研发遭遇失败。从 Cytokinetics 的 reldesemtiv 未能通过中期分析，到 Apellis 和 Sobi 宣布停止 pegcetacoplan 的开发，再到 BrainStorm Cell Therapeutics 撤回 NurOwn 的上市申请，这无不映射出 ALS 药物研发的艰难。

到了今年，坏消息还在接踵而至。一个多月前，Denali Therapeutics 透露，其与赛诺菲合作研发的药物 DNL788 治疗 ALS 的二期 HIMALAYA 研究未能达到 ALSFRS-R 评分的主要终点。

而对于渐冻症患者来说，Relyviro 的失败及退市，将使他们面对更有限的治疗选择，新的有效药物还需要漫长的等待与不确定性的煎熬。

尽管失败在 ALS 领域似乎成了常态，但 Relyviro 的经历仍为我们带来了启示。

首先，设计 ALS 临床试验时，选择合适的主要终点和次要终点颇为重要。为了确保试验的有效性，选择的临床终点应具有临床意义、可准确测量，并对药物的效应具有足够的敏感性。

一般情况，主要终点通常包括延缓疾病进展、提高患者生存率或生活质量等，而次要终点可以是生物学指标，比如生物标志物的变化等。Relyviro 提示着我们，如果能够发现和利用这些生物标志物，可以更早地诊断 ALS、预测疾病进展并评估治疗效果，指导临床。

其次，由于 ALS 患者表现出极高的临床异质性，包括症状的种类和程度、病情进展速度的不同，因此，同一种药物或许很难对所有患者都产生显著疗效。这种情况下，筛选对药物治疗敏感的患者亚群进行临床试验显得尤为重要。

可惜的是，Relyviro 的亚组分析同样没有发现显著功效的信号。

或许，在设计神经退化性疾病药物临床试验方案时，需要特别重视患者个体差异的影响，通过加大样本量或是优化研究方法、反复评估，来提高研究的准确性和可靠性。

同时，在临床阶段早期，就需要受试者的生物标志物、临床指标及其他相关的生理学和分子学数据，以便更好地识别出对治疗方法有积极反应的患者亚群，为后期的临床试验选择更合适的患者。

当然，更重要的是，ALS 发病机制复杂，其中遗传性 ALS 大约占 10%，散发性则高达 90%，因此，在早期药物研发阶段，明确药物的作用机理，理解其如何影响 ALS 的病理生理过程，并设定明确的治疗目标。这也是所有 ALS 新药需要为之努力的。

尽管研发困难重重，但全球药企对于 ALS 的研发仍保持较高的热情。据医药魔方数据库的不完全统计，针对 ALS 适应症且处于 III 期临床阶段的药物近 20 个。

面临相当的未满足临床需求，渐冻症患者迫切需要创新治疗药物。期待医学界能够早日找到攻克渐冻症的关键钥匙，为患者带来新生的希望。