自 2017 年,中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组编写了国际上第一部 " 冠状动脉微血管疾病(CMVD)诊断和治疗的中国专家共识 " 以来,国际上关于 CMVD 的共识文件迅速增加,例如 2019 年,AHA 发表了 MINOCA 诊断和治疗的科学声明,指出微血管性心绞痛、微血管痉挛和冠脉慢血流是 MINOCA 的重要病因。2020 年,欧洲经皮心血管介入协会 ( EAPCI ) 和 ESC 联合发布了冠状动脉非阻塞性心肌缺血 ( INOCA ) 的共识性文件,提出 CMVD 和 / 或心外膜下冠脉痉挛是 INOCA 的主要病因。2020 年,ESC 发表了心血管疾病中冠状动脉微血管功能异常的立场文件,将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的重要类型,提出了相应的诊断和治疗策略。
尽管部分文件对 CMVD 的诊断和治疗提出了初步建议,但并未提供推荐分类和证据等级。2023 版中国专家共识总结 CMVD 近年进展,更新旧版共识中过时的观点,规范 CMVD 诊断和治疗,以及凝练科学问题和研究方向。近日,在 2024 长安国际心血管病论坛(CIC2024)上,来自山东大学齐鲁医院的张运院士对《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识(2023 版)》进行详细解读,该共识提出了新的 CMVD 分类,,推荐诊断途径、标准及治疗策略。本文梳理重点内容,以分享各位同道。
CMVD 的定义
冠状动脉微血管疾病 ( coronary microvascular disease,CMVD ) 是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下,冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。
CMVD 的临床分型
心肌缺血相关的 CMVD:
冠状动脉阻塞性心肌缺血 ( IOCA ) 相关的 CMVD
冠状动脉非阻塞性心肌缺血 ( INOCA ) 相关的 CMVD
心肌梗死相关的 CMVD:
冠状动脉阻塞性心肌梗死 ( MIOCA ) 相关的 CMVD
冠状动脉非阻塞性心肌梗死 ( MINOCA ) 相关的 CMVD
血运重建相关的 CMVD:
急诊 PCI 相关的 CMVD
择期 PCI 手术相关的 CMVD
CABG 相关的 CMVD
非动脉粥样硬化心脏病相关的 CMVD:
合并心肌肥厚的 CMVD
不合并心肌肥厚的 CMVD
冠状动脉血流的调节机制
冠脉血流量是指心脏冠状动脉血液在单位时间内的流量。影响冠脉血流量大小的主要因素是心肌的活动。此外,神经和激素对冠状动脉血流量也具有一定的调节作用。调节冠脉血流量的因素主要有物理因素、代谢因素、神经体液因素和自身调节。其中最重要的是代谢因素,即心肌本身的代谢水平。不同冠脉节段的血管舒缩受不同机制调节:
血流介导的血管扩张:主要发生在心外膜下冠状动脉和前小动脉;
冠脉血流自动调节:机制可能为前小动脉远端的肌源性反应,即冠脉灌注压上升时前小动脉收缩,反之则扩张;
心肌耗氧量:心肌耗氧量增加时,冠脉阻力血管可充分扩张以满足心肌的需求,称为功能性充血,NO、前列环素、内皮素等参与调节;
心肌代谢产物:当心肌缺血缺氧时,代谢产物的堆积首先使冠状小 > 动脉扩张,冠脉阻力和前小动脉的压力下降,触发冠脉的肌源性反应,血管进一步扩张,触发血流介导的血管扩张,使心外膜下的冠脉和较大的前小动脉扩张 ( 级联式反应 ) 。
冠脉血流储备
1974 年 Gould 首次提出冠脉血流储备 ( CFR ) 的概念。CFR 是指冠脉接近最大程度扩张时,冠脉血流量 ( coronary bloodflow,CBF ) 或心肌血流量 ( myocard Ⅱ al blood flow,MBF ) 与静息状态下相应指标的比值,是测量冠脉储备功能的整体指标。
CFR 受到 4 个因素的影响:静息状态的冠脉血流量 ( 静息状态血流量增大可使 CFR 降低 ) 、单位体积心肌内阻力血管的横截面积 ( 管壁增厚可使 CFR 降低 ) 、冠脉血管外的压力 ( 室壁张力增加可使 CFR 降低 ) 和冠脉灌注压 ( 血压下降可使 CFR 降低 ) 。
CMVD 的发病机制
CMVD 发病机制较为复杂,在疾病发展进程中受诸多因素影响。新共识在此方面新增了冠脉血流的调节机制、微血管阻塞,同时对冠脉微循环结构和功能异常方面的机制进行了更新。
1、冠状动脉微血管结构异常:
遗传因素 ( RAAS、过氧化物酶体增殖物激活受体及内皮素等基因的多态性 ) ;
血流动力学因素 ( 持续血压升高引起的剪切力变化 ) ;
神经体液机制 ( 高血压状态下 RAAS 激活、细胞因子、黏附分子及内皮素等高表达以及炎性细胞积聚 ) 。
2、冠状动脉微血管阻塞 ( microvascular obstruction,MVO )
3、冠状动脉微血管功能异常:
内皮依赖性血管舒张异常
非内皮依赖性血管舒张异常
微血管痉挛
心脏交感神经元功能障碍
评价冠脉微血管功能的血管活性药物
通过检测冠脉微血管对血管扩张剂的反应来评估其功能,常用指标是 CFR。
1、内皮非依赖型血管扩张剂:主要作用于血管平滑肌细胞
腺苷:静注剂量 140 μ g/Kg/min,冠脉内注射剂量 2-16 μ g/Kg/min,注射时间 1.5-6 分钟。常见的副作用有 AVB、SAB、支气管痉挛。半衰期仅 10 秒,副作用可很快消失。
双嘧达莫:通过抑制腺苷降解而发挥作用,药理作用类似于腺苷。静注剂量 0.56-0.84 mg/Kg。
应用腺苷或双嘧达莫后 CFR<2.5 提示冠脉微血管舒张功能异常,临床上推荐 CFR<2.0 作为判断微血管功能障碍的临界值。
2、内皮依赖型血管扩张剂:主要作用于血管内皮细胞
乙酰胆碱的双重性:刺激内皮细胞释放 NO 扩张血管,结合毒碱样乙酰胆碱受体刺激平滑肌细胞收缩血管。
内皮功能正常时,乙酰胆碱的扩血管作用占主导地位,但如出现内皮功能异常乙酰胆碱的缩血管作用占优势,从而导致血管痉挛。
用法和用量:乙酰胆碱稀释后冠脉内递增式注射,注射 1 分钟后行冠脉造影,利用定量造影法测量冠脉内径以明确有痉挛,同时观察心绞痛症状和心电图变化。
如注射后未见心外膜下冠脉痉挛但出现心绞痛症状和缺血型 ST-T 改变,可诊断为 CMVD,同时应立即冠脉内注射硝酸甘油或尼可地尔以对抗冠脉微血管痉挛。
瑞加诺生:选择性激活腺苷 A2A 受体使冠脉扩张,增加冠脉血流量,具有选择性扩张冠脉和起效迅速的特点。用法和用量:10 秒内一次性固定剂量弹丸式快速静脉注射给药,0.4 mg/5 ml。
尼可地尔:硝酸酯类和腺苷三磷酸敏感性钾通道开放剂,激活细胞内的鸟苷酸环化酶,松弛血管平滑肌,兼具舒张心外膜动脉及冠脉微血管的功能。用法和用量:冠脉内弹丸式注射 2~4 mg,作用效果及维持心肌最大充血状态的持续时间存在一定的剂量依赖性。
CMVD 的诊断
CMVD 的临床表现多样、机制复杂,且常规药物疗效有限,因此早期检出 CMVD 具有十分重要的临床意义。新共识更新了评价冠脉微血管功能的相关内容,指出诊断流程,同时整理了各亚类疾病的临床表现和诊断标准。
临床评价冠状动脉微血管功能的检查主要包括:血管活性药物试验、无创伤性诊断技术和创伤性诊断技术等三类:
血管活性药物试验:除了腺苷、双嘧达莫、乙酰胆碱,共识新增了腺苷 A2A 受体选择性激动剂 Regadenoson 和尼可地尔。
无创伤性诊断技术:经胸超声冠脉血流显像(TTDE)、心肌声学造影(MCE)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)、正电子发射型计算机断层显像(PET)、心脏磁共振成像(CMR)、CT 灌注扫描(CTP)。
1)经胸多普勒超声 ( TTDE ) :测量 LAD 近端分支的血流速度,诊断标准 CFVR<2
2)心肌声学造影 ( MCE ) :检测负荷后与负荷前的心肌血流量 ( MBF ) ,诊断标准 CFR<2
3)单光子发射断层扫描 ( SPECT ) :检测负荷后与负荷前的心肌血流量 ( MBF ) ,诊断标准 CFR<2
4)正电子发射断层扫描 ( PET ) :检测负荷后与负荷前 MBF,诊断标准 CFR<2
5)心脏核磁共振 ( CMR ) :测量负荷后与负荷前 MBF,计算心肌灌注储备指数 ( MPRI ) ,诊断标准 MPRI<2
6)CT 灌注显像 ( CTP ) :诊断标准心肌灌注储备 MPR<2
诊断 CMVD 无创性技术的推荐
创伤性诊断技术:冠脉造影、冠脉内温度 - 压力测量、冠脉内多普勒流速测量、冠脉痉挛诱导试验。
1)选择性冠状动脉造影 ( CAG ) :
TIMI 血流分级:诊断标准 TIMI 分级≤ 2
TIMI 血流计帧法 ( TFC ) :诊断标准 TFC>25 帧
TIMI 心肌显影分级 ( TMBG ) ,分为 0-3 级
心肌显影密度分级 ( MBG ) ,分为 0-3 级
TIMI 心肌灌注帧数 ( TMPFC ) :我国学者提出
2)温度稀释法:
弹丸注射温度稀释法:诊断标准微血管阻力指数 ( IMR ) >25
连续温度稀释法:诊断标准微血管阻力储备 ( MRR ) <2.1
3)冠状动脉内多普勒流速法:
CFR<2.5, 充血性微血管阻力 ( HMR ) >1.7 mmHg/cm/s
诊断 CMVD 有创技术的推荐
图:CMVD 诊断流程图
CMVD 的临床表现和诊断标准
( 一 ) 心肌缺血相关的 CMVD
(1)INOCA 相关的 CMVD:也称原发性稳定性微血管心绞痛 ( MVA )
临床表现:
持续心肌缺血的症状,冠脉血流储备较低或有微血管痉挛的实验室证据,但没有心外膜冠脉的阻塞性病变。主要症状是劳力性胸痛,与严重冠脉狭窄患者的胸痛很难区分。
以下特征提示 CMVD:女性常见,大多数发生在绝经后;大多数患者经历分娩引起的胸痛,极少数在休息时出现胸痛;胸痛单次发作持续时间较长,50% 以上发作持续 10 min 以上,停止运动后不适持续数分钟;硝酸甘油对胸痛无效,甚至使胸痛加重。
诊断标准:
典型的心肌缺血临床症状;
具有至少一项心肌缺血的客观证据 ( 心电图 ST 段压低、心肌负荷 SPECT 示可逆性心肌灌注缺损、多普勒超声检测 CFR 减低 ( <2.0 ) 、CMR 检测 MPRI 减低 ( <2.0 ) 、PET 检查发现有心肌缺血的代谢性证据;
冠脉造影正常、管壁不规则或管腔狭窄≤ 50%;
如临床高度疑诊 CMVD 但 CFR ≥ 2.0,可在严密监护下冠脉内注射乙酰胆碱进行负荷试验,如心外膜下冠脉无痉挛但出现心绞痛症状和心电图缺血型 ST-T 改变可确诊 CMVD;
排除非心源性胸痛和其他心脏病如变异性心绞痛、心肌病、心肌炎或心脏瓣膜病。
(2)IOCA 相关的 CMVD
CMVD 和心外膜冠脉阻塞性病变共同导致心绞痛症状;
患者可能经历长时间的心绞痛发作;
触发心绞痛的体力活动闽值具有高度变异性;
舌下含服硝酸甘油无效;
心绞痛的严重程度往往超过冠脉狭窄程度所预期的程度。
典型的心肌缺血症状;
PCI 成功后早期负荷试验仍呈阳性;
解除心外膜冠脉狭窄病变后,CFR<2.0 或冠脉内乙酰胆碱激发试验后心外膜下冠脉无痉挛但出现典型心绞痛和心电图缺血型 ST-T 改变;
择期 PCI 患者,TIMI 血流分级 <3 级和 ( 或 ) TMPG<3 级;
PCI 后出院前 SPECT 显像显示心肌局部无灌注区或 CMR 显像显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。
( 二 ) 心肌梗死相关的 CMVD
(1)MINOCA 相关的 CMVD
休息或清晨时反复出现胸痛,以及轻度体力活动诱发的胸痛,可能持续 1~2 小时,硝酸甘油无效,胸痛发作时或动态心电图可记录到缺血和动态 ST-T 变化诊断标准;
NSTEMI 的临床表现;
CMVD 的实验室证据:CFR<2.0 或 CFR ≥ 2.0 但冠脉微血管痉挛试验阳性排除心外膜下阻塞性和痉挛性冠脉病变、一过性冠脉血栓形成、心肌病变或其他心血管疾病。
(2)MIOCA 相关的 CMVD
成功 PCI 后发生 CMVD 相关的心绞痛,并伴有左室重构、心功能减退和心血管事件。
具有冠脉阻塞性病变;
CMVD 的实验室证据;
成功 PCI 后无创评估:SPECT 显示心肌局部无灌注区,MRI 显示心肌灌注缺损或延迟钆强化;
成功 PCI 后有创评估:TIMI 血流分级 0-2 级和 / 或 TMBG 0-2 级;IMR>40。
( 三 ) 血运重建相关的 CMVD
(1)急诊 PCI 相关的 CMVD
在接受直接 PCI 治疗的 STEMI 患者中,MVO 的发生率为 5%~50%。
PCI 术后 TIMI 血流分级 0~2 级;
PCI 术后 TIMI 心肌灌注分级 0~2 级;
PCI 术后 90 分钟心电图 ST 段抬高回落 <50%;
出院前 SPECT 显示局部心肌无灌注区,MRI 显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。
(2)择期介入治疗相关的 CMVD
PCI 术后肌钙蛋白升高,心绞痛复发,发生 MACE、死亡、MI 和再次 PCI 的风险增加。
成功 PCI 后仍有心绞痛症状;
PCI 术后冠脉内多普勒超声测量 CFR<2.0;
PCI 术后即刻测量 IMR ≥ 25;
CMR 显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。
(3)CABG 相关的 CMVD
CABG 术后反复发生心绞痛,在大多数情况下应考虑合并 CMVD;
心脏移植受者的异体冠脉血管病变中 CMVD 也很常见,它独立于心外膜冠状动脉病变,且与死亡风险有关。
CABG 术后反复发生心绞痛;
实验室检查:CFR<2.0;CMR 显示心肌灌注缺损或延迟钆强化。
( 四 ) 非动脉粥样硬化心脏病相关的 CMVD
(1)合并心肌肥厚的 CMVD
HCM、Fabry 病、心脏淀粉样变、主动脉瓣狭窄等原发病表现;
CMVD 的实验室证据。
(2)不合并心肌肥厚的 CMVD
应激性心肌病、扩张型心肌病、 HFpEF、糖尿病心肌病等原发病表现;
CMVD 的实验室证据。
CMVD 治疗策略和药物
( 一 ) INOCA 相关 CMVD 的治疗
控制危险因素:高血压、高脂血症、糖尿病、血栓栓塞。
改善生活方式:戒烟、减轻体重、运动、心脏康复、避免应激。
CMVD 分层治疗:
微血管心绞痛 ( MVA ) 的治疗
血管痉挛型心绞痛 ( VSA ) 的治疗
MVA 合并 VSA 的治疗
MVA 和 VSA 的鉴别:行有创压力导丝的冠脉功能检测和乙酰胆碱负荷的内皮功能试验。
MVA 的诊断标准:
腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的 FFR>0.8,CFR<2.0,IMR25,HMR ≥ 1.9;
乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图 ST 段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄 <90%。
VSA 的诊断标准:
腺苷负荷试验,冠脉压力导丝测量的 FFR>0.8,CFR ≥ 2.0,IMR<25,HMR <1.9;
乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图 ST 段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥ 90%。
MVA 合并 VSA 的诊断标准:
腺苷负荷试验中冠脉压力导丝测量的 FFR>0.8,CFR<2.0,IM ≥ 25,HMR ≥ 1.9;
乙酰胆碱负荷试验中患者出现心绞痛症状、心电图 ST 段呈缺血性改变、冠状动脉内径缩窄≥ 290%。
MVA 的治疗推荐 ( Ⅰ - Ⅱ a )
β 受体阻滞剂 ( Ⅰ ,A ) :高选择性 β 1 受体抑制剂奈必洛尔,可增加 NO 释放而扩张冠脉,减轻心绞痛症状。卡维地洛同时具有 α 和 β 受体阻滞作用,对微血管病变有益。
CCB ( Ⅰ ,B ) :复合型 L 型和 T 型 CCB 咪拉地尔,可减少冠脉慢血流患者的心绞痛发作频率;氨氯地平或贝尼地平减轻 MVA 症状。
尼可地尔 ( Ⅱ a,B ) :有效扩张冠脉微血管,对 MVA 效果较好。
雷诺嗪 ( Ⅱ a,B ) :显著减少 MVA 患者心绞痛症状,增加运动耐量。
曲美他嗪 ( Ⅱ a,B ) :显著增加 INOCA 合并微血管病变患者的运动耐量。
ACEI/ARB ( Ⅱ a,B ) :改善 CMVD 患者的心绞痛症状、提高 CFR。
伊伐布雷定 ( Ⅱ a,B ) :能够减轻 INOCA 患者的 MVA 症。
中药 ( Ⅱ a,B ) :通心络改善血管内皮功能;麝香保心丸增加 CFR,降低 IMR。
MVA 的治疗推荐 ( Ⅱ b )
内皮素受体拮抗剂 ( Ⅱ b,B ) :内皮素受体拮抗齐泊腾坦可改善 CMVD 患者的血管内皮功能。
三环类药物 ( Ⅱ b,B ) :阿米替林、丙咪嗪或去甲丙咪嗪。
非药物治疗 ( Ⅱ b,B ) :脊髓电刺激或增强型体外反搏。
VSA 的治疗推荐 ( Ⅱ a- Ⅱ b )
CCB ( Ⅱ a,B ) :VSA 的药物治疗首选 CCB 对于冠脉痉严重者,CCB 的剂量需要加倍。
硝酸酯类 ( Ⅱ a,B ) :长效硝酸酯类单独或与 CCB 合用可缓解因 VSA 导致的顽固性心绞痛。
尼可地尔 ( Ⅱ a,C ) :通过开放 ATP 敏感钾离子通道,扩张微血管。
Rho 激酶抑制剂 ( Ⅱ b,B ) :法舒地尔可抑制乙酰胆碱诱发的微血管痉挛,减少 VSA 发作。
VSA 的治疗推荐 ( Ⅱ b- Ⅲ )
磷酸二酯酶抑制剂 ( PDE ) ( Ⅱ b,B ) :PDE3 抑制剂西洛他唑可抑制腺苷降解而发挥抗血小板、抗炎和扩张血管的作用,可缓解自发性 VSA 或麦角碱诱发的 VSA 以及 CCB 和硝酸酯无法缓解的顽固性心绞痛。PDE5 抑制剂西地那非可改善冠心病患者内皮依赖性的血管舒张功能,改善 CFR、缓解心绞痛。
β 受体阻滞剂 ( Ⅲ ,C ) :VSA 患者应避免使用 β 受体阻滞剂,尤其是非选择性 β 受体阻滞剂 ( 如普萘洛尔等 ) 。
MVA 合并 VSA 的治疗推荐
CCB ( Ⅱ a,B ) :推荐氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓
尼可地尔 ( Ⅱ a,B )
曲美他嗪 ( Ⅱ a,B )
ACEI 或 ARB ( Ⅱ a,B )
他汀类药物 ( Ⅱ a,C )
( 二 ) IOCA 相关 CMVD 的治疗推荐
改善生活方式:健康饮食、戒烟、体育锻炼、心脏康复治疗、控制体重、避免应和心理疏导等。
抗动脉粥样硬化治疗
CMVD 的分层治疗及冠脉血运重建治疗
( 三 ) MINOCA 相关 CMVD 的治疗推荐
MINOCA 相关 CMVD 的二级预防
( 四 ) MIQCA 相关 CMVD 的治疗推荐
( 五 ) STEMI 介入治疗成功后 CMVD 的治疗
( 六 ) 非动脉粥样硬化心脏病相关的 CMVD 的治疗
原发病治疗:
高血压性心肌肥厚:ACEI/ARB ( Ⅰ ,A ) ,CCB ( Ⅱ a,B )
肥厚型心肌病:室间隔切除或化学消融术 ( Ⅰ a,B )
主动脉瓣狭窄:主动脉瓣置换术 ( Ⅰ ,A )
CMVD 治疗:ACEI/ARB ( Ⅰ , A ) ,β 受体阻滞剂 ( Ⅰ ,A ) ,CCB ( Ⅱ b,B )
ACEI/ARB ( Ⅰ ,A ) ,β 受体阻滞剂 ( Ⅰ ,A ) ,别嘌呤醇 ( Ⅰ b,B )
问题和展望
目前对 CMVD 发病机制的认识是基于 AS 动物模型和血管细胞的发现,CMVD 动物模型的建立和微血管内皮细胞的培养是深入了解 CMVD 发病机制的基础。CMVD 在不同人群和种族以及不常见病因的患者 ( 如心肌病患者 ) 中的流行病学数据缺乏。因此,需要在这些人群中加强流行病学研究。同时,未来发展无创性成像技术来评估整个左心室微血管的结构和功能非常必要。目前评估 CMVD 患者药物疗效的随机临床试验均使用替代终点 ( 主要是 CFR ) ,而使用硬终点如心血管死亡率的临床试验应是未来的发展方向。
本文整理自山东大学齐鲁医院的张运院士 CIC 大会上发言
撰文 | 阿拉斯加宝
编辑 | 阿拉斯加宝
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