文 | 医曜

肺癌是人类 " 头号杀手 "，而在肺癌的诸多类型中，小细胞肺癌（SCLC）又是预后最差的。

之所以 SCLC 预后很差，主要是由两点原因造成的：生长速度快、恶性程度高。SCLC 生长速度极快，如果检查不及时，就很容贻误病情；同时 SCLC 恶性度高，对癌肿周围组织及重要血管极易侵犯。这就导致大多数 SCLC 患者确诊时都已经处于广泛期（扩散到身体其他部位的侵袭性类型），甚至约 50% 的患者将发生脑转移。

SCLC 的预后到底有多差呢？患者的 5 年总生存率仅为 5%～10%，广泛期 SCLC ( ES-SCLC ) 患者的中位 OS 范围仅为 12 个月左右。虽然 SCLC 在肺癌总占比并不高，约为 15%，但其背后却影响的是全球 37.2 万名患者的生命。冷冰冰的数字，透露出患者对 SCLC 新疗法的迫切，现有疗法存在极大的未满足需求。

暗夜长空中，透露出一股暖光。在 10 月 24 日巴塞罗那举行的 2024 年 EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上，再鼎医药以全体会议口头报告的形式，公布了正在进行的 ZL-1310 全球 1a 期临床研究数据，在复发的广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者中，ZL-1310 在所有测试剂量水平的客观缓解率（ORR）达 74%。

尽管 ZL-1310 仅处于临床早期，但 74% 的 ORR 还是明显超过唯一获批二线靶向疗法 Tarlatamab 40% 的 ORR 数据。这是 SCLC 领域一次新的突破，只要后续 ZL-1310 进展顺利，那么它极有可能成为 SCLC 的核心疗法，甚至有望与 PD-1 联用成为 SCLC 的一线疗法。

一场颠覆，或在悄然发生。

01 远未满足的 SCLC 需求

依据肿瘤进展情况，SCLC 共可分为两大类：局限期 SCLC（LS-SCLC）和广泛期 SCLC（ES-SCLC）。LS-SCLC，指病变限于一侧胸腔，且能被纳入一个放射治疗野内，对应 TNM 分期 I-III 期；ES-SCLC，指病变超过一侧胸腔，且包括恶性胸腔和心包积液或血行转移，对应 TNM 分期 IV 期。

由于 SCLC 发展速度快，因此约三分之二被诊断出来患者都处于 ES-SCLC，已经不能通过手术切除治疗，唯有通过药物进行治疗。一直以来，放化疗都是 SCLC 患者的一线疗法，但由于不久就会产生耐药，因此很快就进入二线治疗，尤其是 ES-SCLC 患者。

对于 ES-SCLC 患者而言，2018 年至 2020 年绝对是喜出望外的三年。在那三年中，四大 PD-（L）1 抑制剂 O 药（Opdivo）、K 药（Keytruda）、T 药（Tecentriq）、I 药（Imfinzi）先后获批 ES-SCLC 适应症，PD-1 药物联合化疗显示出接近 70% 的高应答率，这让深陷黑暗的患者看到了未来的希望。虽然后来 O 药、K 药相继被撤回 ES-SCLC 适应症，可 T 药、I 药依然是一线疗法。

然而，这种高应答率却是建立在安全隐患之上的，超过 70% 的患者会出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件。而且即使出现应答，可应答时间仍相对较短，仅能维持 4～5 个月，这显然是远远不够的。当患者 PD-1 抑制剂耐药后，可选的有效二线疗法也并不多，这是 ES-SCLC 预后差的直接原因。

图：SCLC 治疗方案一览，来源：锦缎研究院

迫于 ES-SCLC 二线疗法急切的需求，FDA 在今年 5 月通过加速审批的方式批准安进 Tarlatamab 上市，用于在铂类化疗后疾病进展的 ES-SCLC 患者。Tarlatamab 是一种靶向 DLL3 和 CD3 的双特异性 T 细胞接合器（BiTE）抗体的免疫疗法，可结合癌细胞上的 DLL3 和 T 细胞上的 CD3，将 T 细胞募集到小细胞肺癌细胞附近，激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞。

之所以 Tarlatamab 能消灭癌细胞，主要是因为准确地找到了 DLL3 靶点。DLL3 是一种在 SCLC 细胞表面存在的蛋白，其作用是抑制 Notch 信号，通常它会只表达于细胞内部，但在 SCLC 表面会出现异常表达，近 90% 的 SCLC 细胞都会存在 DLL3 异常表达，而正常细胞则不会。这也使得 DLL3 成为攻克 SCLC 的绝佳靶点。

尽管 Tarlatamab 的上市填补了 ES-SCLC 二线疗法缺少靶向药的空白，让患者有了更好的选择，但无论疗效、安全性，还是给药方式，Tarlatamab 与 ES-SCLC 的最终答案依然有明显的差距。

Tarlatamab 的客观缓解率（ORR）为 40%，即有 40% 的患者肿瘤显著缩小或完全消失，这虽然解决了一些问题，却显然难称完美。再加上 Tarlatamab 的副作用问题很大，3 级及以上 TEAE 高达近 60%，49% 的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），7% 发生了免疫效应细胞相关神经毒性（ICANs）。为了降低副作用，Tarlatamab 只能选择递增剂量给药，不仅需要注意输注时间和输注速率，而且需要特定的输注泵。

对于 ES-SCLC 患者而言，Tarlatamab 固然解决了一定的问题，但仍有极大的可提升空间，需要更多优秀药物来进一步解决问题。

02 " 潜力新星 "ZL-1310

不同于 Tarlatamab 的 T 细胞接合疗法，ZL-1310 是一款针对 DLL3 靶点的 ADC 药物，且是进度最快并有临床数据读出的在研 DLL3-ADC 管线。根据再鼎医药读出的 1a 部分单药治疗剂量递增研究的数据，ZL-1310 可谓是全方位地对 Tarlatamab 的缺点进行了 " 弥补。"

ZL-1310 研究对象为接受含铂方案治疗的复发性广泛期小细胞肺癌患者，于今年 1 月启动临床研究。目前这项研究仍在进行中。截至 2024 年 10 月 11 日，共有 25 名患者接受 ZL-1310 4 个剂量水平的给药。

结果显示，ZL-1310 的 ORR 数据高达 74% ( 14/19 ) ，其中脑转移患者中 ORR 为 100% ( 6/6 ) 。与之相对，Tarlatamab Ⅱ期临床总体的 ORR 数据仅为 40%，尽管这已经是一个巨大的突破。此外，ZL-1310 的数据还包括了 1 位接受 Tarlatamab 治疗后进展的患者，其肿瘤缩小了 67%，这充分证明了 ZL-1310 是有可能填补 Tarlatamab 留下的空白。

尤为值得注意的是，ZL-1310 对于脑转移患者的 100%ORR 的惊人疗效。约 50% 的 SCLC 患者都会出现脑转移，且脑转移后只能通过放疗治疗，预后极差。当时 Tarlatamab 正是因为对脑转移患者有效，被外界视为亮点。根据 2024 年度的 ASCO 会议报道的 DeLLphi-301 研究亚组分析，Tarlatamab 对脑转移患者 ( n=23 ) 的客观有效率为 52%，中位无进展时间为 6.7 个月，中位总生存为 14.3 个月。如此看，ZL-1310 的表现更让人兴奋。

图：ZL-1310 与 Tarlatamab 临床数据对比，来源：锦缎研究院

安全性数据方面，ZL-1310 同样展现出明显的优势。在 ZL-1310 研究中大多数治疗相关不良事件为 1 级或 2 级，仅有 20% ( 5/25 ) 发生了 3 级及以上 TEAE 事件，明显低于 Tarlatamab 的 60%。同时，没有患者因 TEAE 而终止治疗。

坐拥疗效与安全性的双重优势，ZL-1310 早期数据均全面优于 Tarlatamab，已经透露出成为行业主流药物的潜质。

其实，再鼎医药在 DLL3-ADC 领域并不属于摸着石头过河，而是借鉴了此前 Rova-T 的经验。在 2016 年的时候，艾伯维曾以 58 亿美元的价格收购了 Stemcentrx 公司，并获得了以 DLL3 为靶点的 ADC 药物 Rova-T。虽然 Rova-T 的Ⅰ期临床 ORR 数据只有 44%，但足以在当时引起轰动，这也是为何花巨资收购的原因。不过 Rova-T 最终因 PBD 毒素毒性过高，而被迫终止研发。

此次再鼎医药 ZL-1310 并没有采用 PBD 毒素，而是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其毒性相比 PBD 更为可控，" 大魔王 "Enhertu（DS8201）就是使用的这种毒素。

充分吸取前者的经验，这也是为何 ZL-1310 能够取得如此耀眼早期数据的原因。

03 大药企的 " 应许之地 "

SCLC 是一个潜在的百亿级市场。

2022 年全球 SCLC 市场规模为 46 亿美元，这还是在并没有针对性靶向药物获批情况下取得的数据，随着靶向药物的陆续获批，SCLC 全球市场规模有望在 2031 年增至 129 亿美元，并极有可能诞生百亿美元级别的 " 药王 " 产品。

从艾伯维豪掷 58 亿美金收购 Rova-T，可以看出 MNC 对于 DLL3 靶点的重视程度。虽然 Rova-T 最终以失败告终，但这却并没有降低 MNC 对于 DLL3 靶点的热情。

去年 11 月，诺华以 1 亿美元首付款，10.1 亿美元里程碑款的价格，从传奇生物引进了靶向 DLL3 的 CAR-T 疗法；今年 1 月，默沙东以 6.8 亿美元收购了 Harpoon Therapeutics，获得了其 DLL3/CD3/Albumin 三特异性抗体。尤其在 Tarlatamab 成功上市后，验证了 DLL3 靶点的可行性后，MNC 对其的关注度或将进一步升温。

从这一点看，ZL-1310 优秀的临床数据简直太关键了，它不仅展现出 "best in class" 的潜力，而且也向市场证明了再鼎的研发能力。在 ZL-1310 数据公布后，再鼎医药股价次日大涨 15%，已经足以说明市场对于这款产品临床数据的认可程度。

过往几年中，中国最受关注的药企非科伦博泰和百利天恒莫属，因为它们在药物仍在临床中的时候，就授出了天价 BD 交易。能够授出天价 BD 交易的关键，正在于早期临床数据之上，这也是 MNC 愿意买单的关键。基于 MNC 对于 DLL3 靶点的重视程度，DLL3 靶点极有可能成为 MNC 的 " 应许之地 "。

再鼎医药拥有 ZL-1310 的全球独家权益，而 ZL-1310 优秀的临床数无疑为再鼎提升了极高的预期。特别是对于 DLL3 这样的新兴靶点而言，其拥有极大的爆发潜力，这个靶点是有机会诞生 " 药王 " 级药物的。

ZL-1310 的优秀临床数据就是一个好的开始，证明它不仅拥有替代 Tarlatamab 成为 ES-SCLC 主流二线疗法的潜力，更因优秀的安全性数据而具备与 PD-1 抑制剂联用成为 ES-SCLC 一线疗法的机会。

以战略维度分析，ZL-1310 对于再鼎医药而言，更是一次战略升维。

一直以来，再鼎医药的核心战场都是国内市场，这确实归纳出再鼎医药国内运营能力强的优势，但其实也忽略了再鼎医药的全球化运营能力。ZL-1310 与其他产品最大的不同在于，其他产品主要做的是中国患者入组，而 ZL-1310 从一开始就进行了中美双报，甚至美国入组时间比中国更早。通过 ZL-1310 优秀的临床数据，再鼎医药固有印象有望被击碎，市场或将重新认识再鼎医药的核心价值。

透过现象看本质，再鼎医药已经逐渐 " 化茧成蝶 "。艾加莫德的爆发是再鼎医药业绩全面转向的拐点，而 ZL-1310 炸裂的数据则再次将再鼎医药战略价值大幅提升。再鼎医药，已经具备全球化开展临床的能力，未来必将持续布局更多优质管线，投资者是时候再次重新评估再鼎的价值了。