本文来自微信公众号：氨基观察，作者：郑晓

"LAG-3 是下一个‘ Big Kid ’ "，2023 年在接受媒体采访时，再生元的临床科学高级副总裁 Israel Lowy 曾这样说。

这是因为，就在一年前，FDA 批准百时美施贵宝的 LAG-3 抗体 Relatlimab 联合 PD-1 抗体 Nivolumab，用于治疗转移性黑色素瘤，商品名为 Opdualag。

这也使得，LAG-3 成为继 CTLA-4 和 PD-1 后，全球第三个获批的免疫检查点，意义非凡。

Opdualag 也实现了迅速放量。2024 年，Opdualag 的销售额为 9.28 亿美元，同比增长 48%，距离 " 重磅炸弹 " 仅仅一步之遥。

不过，相比于 PD-1 的成功，LAG-3 似乎望尘莫及。时至今日，先驱者 Opdualag 仍只有黑色素瘤这一项适应症获批。

并非 Opdualag 不努力，而是连战连败。从结直肠癌、肝癌再到胃癌，获批至今 Opdualag 至少在 5 次关键临床中败北，尚未走出黑色素瘤这一适应症。

甚至，在其大本营黑色素瘤也栽了一个大跟头：

2 月 13 日，Opdualag 黑色素瘤辅助治疗的 3 期临床没有达到终点。

这一失利，让 Opdualag 错失了两倍于现有获批适应症的市场。更重要的是，这让市场对于 Opdualag，或者说 LAG-3 的未来，充满了更多疑虑。

一、走不出黑色素瘤

Opdualag 的最新失利，让百时美施贵宝错过了一个大市场。

在 III 期 RELATIVITY-098 研究中表现不佳，Opdualag 无法作为 III 至 IV 期黑色素瘤的辅助治疗显著提高无复发生存期。

海外分析师认为，失败 " 可能会大大降低 "Opdualag 的长期收入前景，因为辅助治疗市场规模几乎是一线转移性黑色素瘤的两倍。

不过，对于未来，Opdualag 全球负责人 Jeffrey Walch 医学博士仍然信心满满，其表示此次失利是因为，" 肿瘤在治疗前被完全切除的患者可能没有足够的抗肿瘤 T 细胞，来使 Opdualag 发挥其最大效果。"

换句话说，Jeffrey Walch 认为这是适应症本身的原因，而不是 Opdualag 的问题，他还强调，Opdualag 在非小细胞肺癌领域充满希望。

但实际上，Opdualag 在非小细胞癌领域的研发也是跌跌撞撞。

在 2 期临床 RELATIVITY-104 中，Opdualag 联合疗法组的结果并不如意，ORR 和中位 PFS 分别为 51% 和 6.7 个月，而仅使用 Opdivo 和化疗组的数据分别为 44% 和 6 个月，这两个结果在统计学上都没有说服力。

只是从部分亚组数据来看，Opdualag 在非小细胞癌中还能抢救一下。目前百时美施贵宝开展了针对 PD-L1 表达在 1% 至 49% 之间的非小细胞癌 3 期研究，并使用 K 药和化疗作为对照；百时美施贵宝还计划今年启动另一项在 PD-L1 表达至少 50% 的一线非鳞状 NSCLC 患者的 3 期研究。

Jeffrey Walch 的乐观，也正是来源于此。不过，Opdualag 能否在非小细胞癌中脱颖而出还有待验证，而在其他领域的失利却是实打实的。

至今为止，Opdualag 在一线胃癌、一线肝癌、二线肝癌、2 至 5 线 MSS 结直肠癌、辅助 III-IV 期黑色素瘤的关键临床中，相继失利。

获批 3 年，仍未走出黑色素瘤，也让市场对 Opdualag 的未来预期，变得更为谨慎。

二、认识还非常有限

Opdualag 的失利，凸显了一点：医学界对于 LAG-3 本身的认知，还非常有限。

LAG-3 靶点早在 1990 年便已经被科学家发现，距离现在已经过去 30 年。这也使得，医学界对于 LAG-3 有了一些共识。

首先，LAG-3 作为一种免疫反应的负调节因子，它与抑制 T 细胞活化和细胞因子分泌有关，诱导免疫稳态 ; 因此，它有可能成为一个有前途的免疫检查点。

其次，LAG-3 表达已在多种类型的癌症中得到证实，即结直肠癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，这与它们的预后密切相关。这意味着，LAG-3 的应用范围比较广。

更重要的是，越来越多的临床前和临床证据强调了 LAG-3 阻断作为增强抗肿瘤免疫反应的可行策略的潜力，特别是 Opdualag 的成功获批证实了 LAG-3 和 PD-1 联合阻断能够带来治疗益处。

但是，我们对于 LAG-3 胞内信号传导机制未完全解析。LAG-3 的胞内区域缺乏典型的抑制基序（如 ITIM 或 ITS 基序），其抑制 T 细胞活化的具体信号通路仍不清晰。

现有研究仅发现其通过胞内序列（如 FSAL、KIEELE、EX-repeat 等）传递抑制信号，但这些序列如何与下游分子互动的细节也尚未阐明。简单来说，LAG-3 究竟是如何限制 T 细胞功能的还不清楚。

这也就导致，LAG-3 靶点在开发过程中，仍充满不确定性。

百时美施贵宝首席医学官 Samit Hirawat 博士也承认，Opdualag 的开发是 " 一场缓慢的行军 "。

他表示，" 我们在看到黑色素瘤数据后并没有立即跳入非小细胞肺癌的 3 期临床试验，这在以前的 I-O 世界中是常有的事，因为我们真的需要定义 LAG-3 是如何工作的，组合会是什么，以及适应症应该是什么。"

不仅仅是百时美施贵宝，其他药企也基本都处于碰壁状态。去年 12 月底，默沙东就终止了其 LAG-3 抗体的研发，因为结直肠癌 3 期失败以及 SCLC 和 NSCLC 早期 2 期临床的结果，让人失望。

再生元的 LAG-3 抗体 fianlimab 与 Libtayo 虽然在早期临床中显示了比 Opdualag 更强的战斗力，但一线 NSCLC 和黑色素瘤的两项重要 2/3 期研究的数据读出，却从 2024 年推迟到今年上半年。

种种不利因素，使得市场对于 Opdualag 以及 LAG-3 靶点的未来，打上更多的问号。

三、希望不会消失

LAG-3 的困境，本身也是免疫检查点抑制剂研发的难点。

当初，PD-1 的横空出世，带领肿瘤治疗正式开启免疫治疗新时代。这也使得全球创新药企对肿瘤免疫治疗的期待越来越高，入局者纷沓而至。

然而，梦想与现实，总是存在巨大差距。虽然已经有成功先例，但我们对免疫系统的认知依然极为有限。肿瘤免疫抑制微环境的复杂性和异质性，是阻碍免疫治疗前进的重要原因。

在浩如烟海的免疫检查点中，能研发出 PD-1 这样成功的靶点，实属运气和实力共同加成所致。但是，好运不常在，困难却一直在。

包括 NKG2A 在内的众多免疫治疗领域 " 新星 " 接连倒下，LAG-3、CTLA-4 等成药靶点，也并没有如预期那般顺利。

当然，这本身就是创新药研发的客观规律：发展从来都是螺旋上升的，困难一直存在，但希望也不会消失。

随着新技术、新机制的出现，那些曾经被否定的药物，也有可能重新焕发新的光芒。

回到 LAG-3 本身来说，随着技术的快速发展，医学界不断优化 LAG-3 抑制剂的分子结构，更详细地阐明 LAG-3 的功能和分子机制特征，为各种恶性肿瘤设计更合理的 LAG-3 靶向治疗，也不是无法实现。

只要那些敢于直面研发领域出现的各种问题，变挑战为机遇的奋斗者仍在坚持，那么希望就一直在。