文 | 追问 nextquestion

3 月 5 日，隆德贝克基金会（Lundbeck Foundation）宣布将 2025 年大脑奖颁给 Michelle Monje 和 Frank Winkler，以表彰他们揭示神经活动如何导致癌症在大脑和全身的扩散与生长，并在 " 癌症神经科学 " 领域做出的的开创性贡献。

01 脑科学界的诺贝尔奖

由丹麦隆德贝克基金会颁发的 " 大脑奖 "（The Brain Prize）是全球奖金最高的脑科学研究奖项，旨在表彰在脑科学领域取得突破性贡献的科学家。该奖项覆盖从基础神经科学到临床应用研究的广泛领域，自 2011 年设立以来，已有来自 9 个国家的 47 名科学家获此殊荣。

大脑奖的候选科学家仅接受外部提名，不接受个人申请。每年由 10 位全球顶尖神经科学家组成的评审委员会，从基金会收到的来自世界各地的杰出提名中选出获奖者。颁奖典礼在哥本哈根举行，丹麦国王陛下作为奖项赞助人亲自出席并为获奖者颁奖。获奖科学家不仅获得象征学术成就的金质奖章，还将分享总额为 130 万欧元（约合 1000 万丹麦克朗）的奖金。

▷图源：@BrainPrize

2025 年大脑奖由两位杰出的神经肿瘤学专家——斯坦福大学儿科神经肿瘤学教授、霍华德 · 休斯医学研究所研究员 Michelle Monje，以及海德堡大学实验神经肿瘤学教授、德国癌症研究中心团队负责人 Frank Winkler 共同分享，以表彰他们在 2019 年发表的胶质瘤相关突破性研究。

大脑奖评审委员会主席 Andreas Meyer-Lindenberg 教授阐述了本年度奖项的评选理由：" 胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，极难治愈，快速生长的类型几乎必然致命。Michelle Monje 与 Frank Winkler 通过独立研究，从根本上改变了我们对这类神经癌症生物学的理解。他们发现了胶质瘤细胞与神经元之间广泛的相互作用，并阐明了其分子和细胞机制。这些相互作用网络表现出功能性神经回路的特征，包括突触连接、电化学信号传递以及协同活动。这些机制使胶质瘤细胞能够劫持大脑活动以驱动肿瘤生长、扩散和治疗抵抗。调控这些相互作用的策略为开发新型疗法开辟了道路。Monje 与 Winkler 共同引领了一场将神经科学融入癌症研究的范式转变，形成了如今被称为‘癌症神经科学’的领域。两人既是临床神经肿瘤学家，也是将基础研究主动推进至临床试验的典范科学家。"

02 胶质瘤是什么

神经胶质瘤，简称胶质瘤，是起源于神经胶质细胞的原发性脑肿瘤，从流行病学特征来看，胶质瘤约占所有原发性脑肿瘤的 30%，其中胶质母细胞瘤在美国的年发病率达 3.27/10 万，具有显著的年龄相关性，确诊中位年龄为 66 岁。其中，预后较好的有异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，儿童患者则以毛细胞型星形细胞瘤最为常见，这类肿瘤多伴有 BRAF 基因融合，手术完全切除后五年生存率可达 94% 以上。

然而，较恶性的胶质瘤死亡率极高，如 IDH 野生型胶质母细胞瘤，其恶性程度最高，占所有恶性脑肿瘤的半数以上，患者中位生存期仅 15 个月左右。而患者若罹患高级别胶质瘤，死亡率更高，高级别胶质瘤具有高度侵袭性，可发生于成人和儿童群体，肿瘤细胞常呈浸润性生长并与正常脑组织交错，导致手术难以彻底清除。目前医学界尚无根治手段，即便通过手术联合放化疗等标准方案，成人患者确诊后平均生存期仅 12 至 18 个月，五年生存率不足 10%；儿童患者若罹患脑干胶质瘤，预后更为凶险，多数生存期不足一年。

电离辐射是唯一明确的环境风险因素，儿童时期接受颅脑 CT 检查与后续脑肿瘤发生存在剂量效应关系。在遗传易感性方面，神经纤维瘤病 1 型、李 - 佛美尼综合征等遗传性疾病患者具有较高的发病风险。目前来看，胶质瘤没有很好的治疗手段。尽管免疫检查点抑制剂在实体瘤治疗中取得突破，但胶质瘤特有的免疫抑制微环境限制了其疗效，而嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法和个体化肿瘤疫苗等新型免疫疗法正在临床试验中探索。

Monje 教授和 Winkler 教授的研究则从一个新的视角看待胶质瘤的形成，即肿瘤通过神经系统传播并强化自身。这一视角为肿瘤治疗和研究提供了新方向，为药物的开发提供了新靶点。

03 Michelle Monje 教授的研究

Michelle Monje 教授是神经科学与脑肿瘤生物学交叉领域的领军人物。她的实验室聚焦于神经元与胶质细胞在生理及病理状态下的动态互相作用，尤其是揭示神经活动对髓鞘可塑性的调控机制：健康状态下，神经元通过电信号指导少突胶质细胞新生与髓鞘形成，支撑认知功能；而在化疗相关脑损伤等疾病中，这一过程的紊乱直接导致认知衰退。

▷相关研究：Venkatesh HS, Morishita W, Geraghty AC, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573 ( 7775 ) :539-545. doi:10.1038/s41586-019-1563-y

2019 年，Monje 教授在 Nature 上发表了《Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits》，在文中描述了其团队对高级别胶质瘤的研究。研究团队首先通过单细胞转录组分析发现，胶质瘤细胞广泛表达谷氨酸受体及突触后结构相关基因，尤其在 OPC 样亚群中显著富集。电子显微镜和免疫电镜技术证实了神经元与胶质瘤细胞之间形成功能性突触结构。电生理实验显示，刺激神经元轴突可诱发胶质瘤细胞的快速 AMPA 受体依赖性突触后电流，并通过钙成像观察到神经元活动触发的胶质瘤钙瞬变。

此外，神经元群体活动引发的细胞外钾离子浓度升高诱导胶质瘤产生非突触性钾电流，且间隙连接介导的肿瘤细胞网络放大了这种电信号。光遗传学实验表明，胶质膜去极化直接促进肿瘤增殖，而阻断 AMPA 受体或间隙连接可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。临床颅内脑电记录进一步揭示，胶质瘤浸润区域的皮质神经元呈现异常高兴奋性，形成促进肿瘤进展的正反馈循环。

研究结果表明，胶质瘤通过突触传递和电耦合网络整合到神经回路中，神经元活动通过双重机制（突触 AMPA 受体激活和非突触钾电流）诱导胶质瘤去极化，进而驱动其增殖。靶向电化学信号传导（如 AMPAR 抑制剂吡仑帕奈，一种抗癫痫药物，和间隙连接阻断剂甲氯芬那酸）可有效抑制肿瘤生长。同时，胶质瘤通过增强局部神经元兴奋性形成自我强化的恶性循环。

04 Frank Winkler 教授的研究

无独有偶，就在同一天，Frank Winkler 教授也在 Nature 上发布了题为《Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression》的研究论文。

▷相关研究：Venkataramani V, Tanev DI, Strahle C, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature. 2019;573 ( 7775 ) :532-538. doi:10.1038/s41586-019-1564-x

有趣的是，在当期期刊中，这篇文章结束于 538 页，而 539 页就是 Monje 团队的研究论文。

在 Winkler 教授的论文中，研究团队通过多种模型（包括患者来源的异种移植模型、遗传小鼠模型、人类肿瘤样本及神经元 - 胶质瘤共培养体系）结合电子显微镜、超分辨率成像和电生理技术，系统分析了神经元与胶质瘤细胞的相互作用。

研究团队使用电子显微镜揭示了神经胶质瘤突触（NGS）的典型化学突触结构，包括突触前囊泡、突触间隙和突触后致密区。免疫荧光和单细胞 RNA 测序证实胶质瘤细胞表达 AMPA 受体（AMPAR）亚基，且部分亚基（如 GluA2）存在 RNA 编辑异常，可能导致钙通透性增强。电生理记录显示胶质瘤细胞存在自发性突触后电流（sEPSCs）和慢内向电流（SICs），并通过药理学实验验证了 AMPAR 的主导作用。钙成像和光遗传学刺激表明，神经元活动可触发胶质瘤网络的同步钙信号，而麻醉或 AMPAR 拮抗剂（如吡仑帕奈）显著抑制此类信号。基因编辑（如显性负性 GluA2）和体内外功能实验进一步探究了突触信号对肿瘤侵袭和增殖的影响。

研究发现，神经元与胶质瘤细胞之间会形成功能性谷氨酸能突触（NGS），这些突触通过 AMPAR 介导钙内流，驱动肿瘤微管网络的钙信号同步化，进而促进肿瘤侵袭和生长。癫痫样神经活动可增强钙信号传递，而抑制 AMPAR 或麻醉干预显著降低肿瘤细胞的运动速度和增殖能力。单细胞转录组分析显示，高连接性的肿瘤细胞亚群（如 ApoE 阳性簇）高表达 AMPAR 亚基及突触相关基因，提示其依赖突触信号维持恶性表型。此外，Winkler 教授的团队使用了临床抗癫痫药物吡仑帕奈，该药物在动物模型中表现出抑制肿瘤生长的潜力。

05 互补性研究：珠联璧合，松竹同青

事实上，在那一期的 Nature 期刊中，这两篇论文紧挨着彼此，读者看完 Winkler 教授的研究后，就立刻能读到 Monje 教授的论文，它们彼此独立却又互相论证。这两个互相独立的团队思路惊人的一致：

均聚焦于神经元与胶质瘤细胞的直接电化学通信；

均强调 AMPA 受体（AMPAR）在胶质瘤细胞中的关键作用，证明其介导的突触电流促进肿瘤增殖和侵袭；

都使用了人源的胶质母细胞瘤（GBM）异种移植模型（PDX），并通过电生理学记录（如膜片钳技术）检测胶质瘤细胞的突触后电流（EPSCs）和钙信号；

结果均发现胶质瘤细胞表达突触相关基因（如 AMPA 受体亚基 GluA2），并形成功能性突触；

均观察到钙信号在肿瘤网络中的同步化传播，与肿瘤侵袭和增殖相关；

在治疗策略上，两个团队又都验证了 AMPA 受体拮抗剂（如吡仑帕奈）的抑瘤效果，并提出了神经元活动与肿瘤进展的反馈环路，暗示调控神经兴奋性可能成为治疗靶点。

不过，两项研究也抛出了一些不同的论点：

Winkler 团队的研究详细描述了神经胶质瘤突触（NGS）的形态学特征，强调钙瞬变（calcium transients）通过肿瘤微管（TMs）在胶质瘤网络中的传播；Monje 团队则扩展至非突触的电整合机制，结合单细胞转录组分析，揭示胶质瘤细胞亚群（如 OPC 样细胞）的突触基因表达特征。

除此之外，Winkler 团队发现麻醉剂（如异氟烷）可抑制钙信号和肿瘤侵袭，提出术中麻醉可能影响肿瘤生物学；而 Monje 团队则通过临床颅内电图（ECoG）发现了胶质瘤浸润脑区的神经元高兴奋性，提出了肿瘤与神经活动的双向调控性。另外，Monje 团队验证治疗方法时额外靶向了间隙连接（如甲氯芬那酸），用以阻断肿瘤网络的电耦合。

后来，两位作者都表达了对这一美妙巧合的欣赏：Winkler 表示，当两个实验室独立发现类似的结果时，其可信度要高得多。而 Monje 补充道，" 这正是科学研究应有的美好典范：我们追求真实与实用，而非竞争。"

这正是互补性研究的美妙之处，彼此间交叉论证，互为补益。如果是一个人求索的孤独旅程，难免心生疑虑：我的方向是否正确？还有哪些可能被我忽略了？又有哪些真相我得以一窥却未来得及验证？匆匆走过，往往留下遗憾，只能将未解之谜寄于未来。两个人的同行却有不同，一来，有人同行，便笃定了前行的方向；二来，两双眼睛，便能洞察更多维度，两颗头脑，便能探寻更深未知。科学研究就在这样的协作同行中，一步步走近真理。诚如古语所云：

莫愁前路无知己，天下谁人不识君！

06 未来的研究方向

基于这些研究，Winkler 和 Monje 提出了一个新的概念——癌症神经科学。这一概念的核心理念 "肿瘤通过劫持神经系统促进自身进展"，现已从最初的脑肿瘤研究拓展至多种实体瘤，并揭示了神经系统在肿瘤微环境中的广泛作用。

例如，在胰腺癌中，肿瘤细胞通过分泌神经生长因子吸引交感神经纤维，形成促转移的神经 - 肿瘤微环境，这一过程与疼痛和不良预后密切相关；临床试验中，β 受体阻滞剂通过阻断肾上腺素能信号，显示出抑制胰腺癌转移的潜力。在前列腺癌中，副交感神经释放的乙酰胆碱通过激活特定受体，驱动肿瘤细胞的去分化和侵袭，而去神经手术在早期临床尝试中已观察到降低复发的效果。乳腺癌和黑色素瘤的研究则进一步表明，感觉神经元释放的神经肽可直接调控肿瘤增殖与侵袭。这些发现不仅验证了神经调控机制的普适性，也为跨癌种治疗策略提供了理论依据。

跨学科工具的融合，加速了这一领域的突破。光遗传学和化学遗传学技术使科学家能够精准操控特定神经元活动，解析其对肿瘤行为的时空特异性影响；单细胞多组学技术则揭示了肿瘤微环境中神经元、免疫细胞与肿瘤细胞的复杂互作网络。临床治疗范式随之革新，例如针对神经信号通路的药物（如 AMPA 受体拮抗剂）开始与免疫疗法联用，临床前研究已显示协同增效。

生物电子医学的兴起，进一步拓展了干预手段。迷走神经刺激等神经调控技术被探索用于增强化疗敏感性；此外，非神经元细胞（如星形胶质细胞）在传递钙信号、放大肿瘤电耦合网络中的作用，以及神经 - 免疫交互机制（如交感神经抑制抗肿瘤免疫）的发现，为多靶点干预提供了新方向。

癌症神经科学的兴起，重新定义了癌症生物学的理论框架。传统上被视为自主增殖的肿瘤，如今被理解为动态网络化的 " 类器官 "，其行为深度依赖于神经活动、代谢状态甚至宿主行为（如压力反应）。这一认知促使学界将 " 劫持神经系统 " 列为肿瘤的核心特征，纳入修订后的肿瘤标志理论。

在技术驱动下，精准干预策略正快速发展。人工智能开始用于解析肿瘤网络的拓扑结构，例如通过深度学习预测突触热点区域，指导局部放疗靶向；类器官 - 神经共培养系统结合 3D 生物打印技术，实现了高通量药物筛选。闭环神经调控设备的研发——如可监测肿瘤相关脑电活动并自动反馈电刺激的植入装置——为实时抑制恶性电信号提供了可能。

临床转化方面，生物标志物的开发正在突破。脑脊液中突触相关蛋白的检测已用于评估胶质瘤患者对 AMPA 受体拮抗剂的治疗反应，高分辨率神经影像技术则可追踪肿瘤微管网络的动态变化。联合疗法设计更趋精细化：术后局部注射缓释药物靶向残余网络、生酮饮食调控神经代谢以增强放化疗敏感性等创新方案已进入临床试验。

然而，这一领域仍面临伦理与技术挑战。例如，系统性抑制神经信号可能影响认知功能，推动血脑屏障穿透性药物或局部给药技术的研发成为当务之急；跨癌种数据的标准化采集与共享机制亟待建立，以支撑比较研究与共性规律的提炼。

未来，癌症神经科学或将彻底改变肿瘤治疗范式——从 " 杀伤细胞 " 转向 " 瘫痪网络 "。通过解析神经 - 肿瘤互作的时空规律，结合人工智能与闭环调控技术，最终实现针对个体化神经生态系统的精准干预。这一愿景不仅为胶质瘤等难治性肿瘤带来希望，也为理解全身性癌症的演进规律开辟了全新维度。

参考文献

大脑奖官网：https://https://brainprize.org/

1.Venkatesh HS, Morishita W, Geraghty AC, Monje M, et al. Electrical and synaptic integration of glioma into neural circuits. Nature. 2019;573 ( 7775 ) :539-545. doi:10.1038/s41586-019-1563-y

2.Venkataramani V, Tanev DI, Strahle C, Winkler F, et al. Glutamatergic synaptic input to glioma cells drives brain tumour progression. Nature. 2019;573 ( 7775 ) :532-538. doi:10.1038/s41586-019-1564-x