在上海交通大学医学院附属仁济医院的一间普通诊室里,肿瘤介入科副主任史瑶平翻看着厚厚的随访档案。
他查阅的两份档案分别属于张强(化名)和陈海(化名)。十年前,他们曾被 " 晚期肝癌、合并下腔静脉癌栓 " 这几个冰冷的字眼判定仅余一线生机。如今,两人在例行复查中却均呈现无瘤状态,且生活质量良好。
改变命运的关键,正是 2015 年仁济医院与科济生物联合开展的全球首个 CAR-T 细胞疗法治疗肝细胞癌的临床研究。在接受《每日经济新闻》记者专访时,史瑶平表示,彼时 CAR-T 细胞疗法(嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法)治疗实体瘤在全球范围内尚属探索阶段,整个临床试验过程并非一帆风顺,其中也多次遇到细胞因子释放综合征等免疫相关的不良反应。
" 尽管挑战重重,团队也正因此积累了治疗实体瘤的宝贵经验,为后续国内相关技术的发展和优化提供了重要参考。" 史瑶平称。
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤介入科副主任史瑶平
图片来源:受访者供图
一次 " 死马当活马医 " 的尝试
2014 年 12 月,时年 50 岁的张强已伴随乙型肝炎肝硬化生活多年,在一次例行体检中,他被查出患有肝细胞癌(HCC),肝功能分级为 Child-Pugh A 级。彼时,他的病情还未发展到晚期,具备接受局部根治治疗的条件。
面对突如其来的病情,张强首先到首都医科大学附属北京同仁医院接受了手术治疗,并在术后接受了化疗。" 化疗过程实在太难受了。" 张强回忆道," 我只做了一次就再也不想继续了。"
难以忍受化疗的张强在偶然的情况下通过网络了解到,仁济医院在局部消融治疗方面经验丰富。抱着一线希望,他辗转来到上海寻求进一步治疗。此后,张强接受了两次经导管动脉化疗栓塞术(TACE),获得了部分缓解(PR)。2015 年 3 月,他在病情稳定的基础上再次接受微波消融术(MWA)以期实现根治。但疾病的发展远比预期更为迅速,仅仅六周后,他便被诊断出肿瘤已侵犯下腔静脉,形成癌栓(IVCTT)。
面对这一情况,医生建议进行全身治疗,但考虑到自己的经济负担,张强婉拒了常规治疗方案。就在此时,一项新型临床试验向他敞开了大门——史瑶平团队向其介绍了一个当时还鲜为人知的治疗手段,即 CAR-T 细胞治疗。
面对这种新型疗法,他原本心存疑虑,但在经过医生的细心解释后,张强被打动了。" 我们家里商量了一下,觉得也没有别的更好的办法了,就抱着‘死马当活马医’的心态试一试。" 张强通过筛查后成功入组临床研究,成为国内早期接受 CAR-T 细胞治疗实体瘤的患者之一。
值得注意的是,患者在完成 CAR-T 细胞输注后并不意味着能够 " 一劳永逸 "。特别需要密切关注患者的相关毒副反应,比如细胞因子释放综合征(CRS)和神经系统毒性综合征(ICANS);甚至在患者出院后,也存在一些并发症的可能性,需要在定期随访中重点筛查。
史瑶平告诉记者,在针对患者的长期随访方面,其高度重视 CAR-T 治疗后的监测,在治疗的早期阶段,他们会密切观察患者的生命体征变化,如呼吸、心率、血压等,同时动态监测血液指标,包括血常规、肝肾功能、炎症指标(如 CRP)以及关键的细胞因子水平。特别是在输注后两周内,是细胞因子释放综合征(CRS)等免疫相关不良反应的高发期,因此必须进行密切的临床观察。
张强也回忆道,其实整个治疗过程并不轻松。特别是在第三次治疗时,他经历了连续七八天高烧不退,家人焦虑万分。" 我们急得不行,赶紧问主任医生,他安慰我们说,高烧其实是一种‘治疗应答’,说明治疗在起作用,不烧反倒不正常。听了这话,我就咬牙坚持了下来。"
治疗效果远超预期。CAR-T 治疗第 14 天,张强的甲胎蛋白(AFP)水平就从 1210ng/mL 骤降至 121ng/mL,并在随后的两个月内恢复至正常范围。此后近 10 年间,他定期随访检查,未见复发迹象。
" 每年我都按时去复查,医生说一切都很好。" 张强的语气中带着难掩的喜悦和感激," 应该是 CAR-T(起到了)效果。"
史瑶平表示,患者出院进入稳定期后,临床团队也制定了更长期的随访计划,例如按月或季度复查,随后根据病情稳定程度逐渐延长随访间隔。目前张强以及陈海两位患者的随访周期均已延长至每年一次," 复查项目包括肿瘤影像学检查、肿瘤标志物以及血常规、肝肾功能等指标检测,所有结果均显示良好,病灶未见复发迹象 "。
此外,史瑶平在随访中还会关注患者的整体身体状态和生活质量,例如体能恢复情况,以及是否接受了其他抗肿瘤治疗手段。" 如果患者在 CAR-T 细胞治疗后又接受了其他治疗,那么疗效归因就会存在不确定性 ",因此随访不仅是疗效监测的延续,也是对治疗价值判断的重要依据。
CAR-T 能否成为实体瘤治疗的一线方案?
CAR-T 是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy 的简称,这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。据史瑶平介绍,与以化疗为代表的传统治疗相比,CAR-T 细胞疗法在机制上具有显著差异,前者往往以非特异性方式杀伤肿瘤,副作用大、疗程长、需长期用药。CAR-T 则通过改造患者自身 T 细胞,使其具备靶向识别和杀伤肿瘤的能力,不仅治疗周期短,CAR-T 细胞在患者体内还具有一定的增殖能力,一旦达到足够数量,能够在较长时间内对肿瘤细胞进行持续杀伤。
截至目前,CAR-T 细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中早已取得显著进展,特别是在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤中,完全缓解率远超化疗、靶向治疗等手段。而在实体瘤的治疗上,CAR-T 疗法目前仍处于探索阶段,面临着众多挑战。
对此,史瑶平的临床团队尝试通过 " 局部治疗 +CAR-T" 的策略进行破局。在史瑶平看来,这一策略的精髓在于通过局部 " 减瘤 ",使肿瘤负荷降低、屏障松动,从而为后续 CAR-T 细胞提供更有利的生存与杀伤空间。
史瑶平指出,对张强的治疗并非单靠 CAR-T 完成,而是一次系统性、多手段联合的综合干预。以张强的治疗过程为例,其在 CAR-T 细胞输注前就通过局部减瘤策略,接受了肝脏病灶的消融治疗以及针对癌栓的伽马刀治疗,以降低体内肿瘤负荷;而临床的核心环节,则是靶向 GPC3 蛋白的 CAR-T 细胞治疗。
与此同时,团队针对治疗期间的副作用积累了应对经验。史瑶平向记者分享了一个典型案例:一名患者在 CAR-T 细胞输注后第 14 天突发全身水肿、呼吸困难,伴随炎症指标明显升高,经诊断为严重 CRS。医生迅速给予托珠单抗治疗后症状未见明显缓解,之后及时给予大剂量激素冲击治疗,最终成功控制病情,保障了患者安全。
" 必须承认,这种大剂量激素治疗抢救措施对 CAR-T 细胞的活性确实会有一定影响。" 史瑶平透露,该患者后续第一次影像学评估时,原本肝脏上 21 个肿瘤中有 14 个完全消退、未见活性,但在长期随访中还是出现了复发。" 从患者安全角度出发,这是必须要做的权衡。" 史瑶平强调。
展望未来,CAR-T 细胞疗法是否可能走到实体瘤的一线治疗阶段?对此,史瑶平持审慎乐观态度。他认为这个前景是肯定存在的,并且应该说前途是光明的,但过程一定是曲折的。CAR-T 细胞疗法在实体瘤领域若要成为一线治疗手段,必须经历大量扎实的临床研究,尤其是高级别的循证医学证据积累,来验证其有效性与安全性,最终推动相关药物的获批应用。
每日经济新闻
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