药物 " 跨界 " 再 " 上岗 " 早已不是新鲜事，不过这回的主角依旧让人眼前一亮——那颗曾被寄予厚望用于高血压和心绞痛、却因 " 副作用 " 而成就 " 性福 " 传奇的 " 蓝色小药片 " 西地那非。最近，西湖大学团队在 Nature 发表的一项研究 [ 1 ] 再次为它安排了全新 " 岗位 "：通过抑制 PDE5，它能够恢复树突状细胞（DCs）的迁移能力，重新点燃肿瘤特异性 T 细胞的战斗力，为抗肿瘤免疫添上一把火。这一次，西地那非不再只是 " 性福 " 的代名词，而是冲向肿瘤前线的 " 免疫助攻手 "。

抗原 " 快递链 " 中断

要明白它为何能 " 改行 "，得先看看战场的地形图。真正的 " 情报枢纽 " 并不在肿瘤本身，而是旁边的肿瘤引流淋巴结（tdLNs）。迁移型常规   DCs（mig-cDCs）像快递员一样，把肿瘤抗原送进 tdLNs，再把 " 战报 " 递到 T 细胞手里，精准激活免疫应答。问题在于，肿瘤越长越大，这条快递线会不会被 " 卡脖子 "？

研究人员想弄清楚肿瘤进展是否会削弱 tdLNs 中 mig-cDCs 的供给链，从而影响后续的抗肿瘤免疫。

数量下滑是否会带来功能滑坡？答案是肯定的。随着 mig-cDCs 持续减少，肿瘤抗原递送链条被削弱，肿瘤特异性 T 细胞的启动与扩增双双 " 熄火 "，为肿瘤免疫逃逸打开了方便之门。

谁在给 DCs" 上锁 "？

既然晚期肿瘤里 tdLNs 的 mig ‑ cDCs 锐减，关键就要找出谁在暗中 " 卡脖子 "。研究团队先搭建了两轮体内 CRISPR 筛选体系：如果敲除某个基因能让 mig ‑ cDCs 顺利重返 tdLNs，这个基因就大概率是 " 刹车片 "。

换言之，PDE5把DCs"堵 " 在肿瘤边缘，切断了抗原递送；" 屏蔽 "PDE5，DCs 得以回到tdLNs，带动肿瘤特异性 T细胞全面发力。

接下来，研究人员追问这枚 " 刹车 " 装在哪条信号轴上。答案指向cGMP动态：可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）负责合成 cGMP，PDE5 负责分解，两者共同维系细胞骨架重塑。若任何一端 " 掉链子 "，DCs 在组织间质中的穿梭便会受阻。

这一步确认了cGMP是 DCs 间质运动的关键 " 油门 "。

究竟是哪一端让 cGMP 枯竭？检测结果显示，一氧化氮合酶（NOS2）在肿瘤细胞、巨噬细胞和 DCs 中的表达随病程推进而下滑，导致 NO 产量不足、sGC 无法充分激活，最终拖垮 cGMP 合成。当研究团队用 NO 供体补充 NO 时，DCs 的迁移能力迅速回升，进一步印证了晚期肿瘤抑制 NOS2 ‑ NO ‑ sGC 轴，减少 cGMP 合成，从而让 DCs" 步履维艰 "，难以穿越组织间质进入淋巴管。

把 " 性福小蓝片 " 请上肿瘤免疫战场，

会发生什么？

由此，抑制 PDE5，恢复 DCs 的迁移能力增强抗肿瘤免疫反应的可能性初见端倪。既然，  PDE5 负责降解 cGMP，如果用 PDE5 抑制剂西地那非 " 锁 " 住这一步，就有望在 DCs 体内保留足够的 cGMP，恢复它们因肿瘤进展而受损的运动功能，进而重新点燃 T细胞的抗癌火力。

这说明，西地那非可以跨物种稳定地 " 给 DCs 上油门 "。

体内验证进一步揭示治疗链路。  经过短程给药后，晚期肿瘤小鼠 tdLNs 中原本稀缺的   mig ‑ cDCs 水平迅速恢复到早期肿瘤的基准；此前 " 空壳 " 般的淋巴管也重新被 DCs 填满。更重要的是，这些新抵达的 DCs 并非无功能 " 僵尸 "，而是抗原呈递和共刺激分子表达俱佳，与早期 DCs 几乎无异。随之而来，tdLNs 内效应 T 细胞激活显著增强，为更持久的抗肿瘤免疫奠定基础。

不过，这里有一个关键问题：西地那非的抗癌效果是否真正依赖 DCs，而非作用于其他细胞？

两相对比清楚说明：DCs才是西地那非真正的 " 主战场 "，其他免疫细胞并非决定性靶点。

总的来说，这项研究揭示西地那非通过作用于 DCs 内部的 PDE5，从而恢复其迁移能力和功能状态，进而激活肿瘤特异性 T 细胞免疫反应，最终达到显著的抗肿瘤效果。这种作用机制不依赖于对肿瘤细胞的直接杀伤，而是通过重新联通 " 抗原传递— T 细胞激活 " 的关键节点，为肿瘤免疫治疗提供了新的可行策略。

" 蓝色小药片 "，竟然还能护脑？

说到这，或许有人会好奇：这颗 " 蓝色小药片 " 的潜力是否只局限于抗癌？其实不然。就在它在肿瘤免疫领域崭露头角的同时，来自英国伦敦大学学院的研究人员发表于 Neurology 的一项大型队列研究 [ 2 ] 也发现，它可能在衰老大脑的防线上同样发挥着意想不到的作用。

研究发现，在 40 岁及以上的勃起功能障碍的男性人群中，西地那非使用与阿尔茨海默病（AD）风险降低相关，尤其是在获得超过 20 张 PDE5I 处方的个体中。

更有意思的是，药物使用的 " 频率 " 与风险下降呈现一定的 " 剂量反应 " 关系。

研究人员进一步指出，西地那非能穿过血脑屏障，抑制脑细胞中 PDE 的表达，从而发挥神经保护作用。

这小小的药片，从治疗心血管疾病，到助力 " 性福 "，再到如今成为抗癌、护脑的潜力股，一路 " 跨界 " 令人惊叹。它仿佛是医药界的   " 六边形战士 "，不断解锁新技能。不过，大家可千万别擅自 " 尝鲜 " 哦～

仍需指出的是，研究 [ 1 ] 主要基于动物模型，在人类中的普适性仍需进一步验证；研究 [ 2 ] 尚无法直接推断因果关系。

参考资料：

[ 1 ] Tang, H., Wei, Z., Zheng, B.et al.   Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity.   Nature   ( 2025 ) . https://doi.org/10.1038/s41586-025-09202-9

[ 2 ]   Adesuyan M, Jani YH, Alsugeir D, Howard R, Ju C, Wei L, Brauer R. Phosphodiesterase Type 5 Inhibitors in Men With Erectile Dysfunction and the Risk of Alzheimer Disease: A Cohort Study. Neurology. 2024 Feb 27;102 ( 4 ) :e209131. doi: 10.1212/WNL.0000000000209131. Epub 2024 Feb 7. PMID: 38324745; PMCID: PMC10890837.

撰文 | 木白

编辑 | 木白

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