文｜胡香赟

编辑｜海若镜

肿瘤之后，慢病领域的大额 BD 交易也在慢慢出现。

本周，恒瑞医药宣布以 5 亿美元首付款、120 亿美元里程碑的价格，将旗下 PDE3/4 抑制剂 HRS-9821 的海外权益以及 11 个创新项目的独家选择权一次性 " 打包 "BD 给葛兰素史克（GSK）。

这笔交易中，11 个创新项目涉及肿瘤、自免等领域，但都是临床前的管线。其中，价值最为突出的是 HRS-9821，一款用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD）的新药，7 月初刚获批进临床。恒瑞医药开发这款产品，累计只花了 3843 万元，而本次 BD 的 5 亿美元首付款，全部是付给它的，堪称以小搏大。

HRS-9821 能有这样的结局，与 COPD 新药研发火热有很大关系。

COPD 是典型的慢病大适应症，2024 年时全球市场已突破 200 亿美元。不过，该领域已经十多年没有迭代的新药出现了，直到去年 6 月，美国 FDA 终于批准的首个新机制 COPD 治疗药物就是 PDE3/4 抑制剂 Ensifentrine，来自英国制药公司 Verona。就在本月上旬，默沙东已抢先以 100 亿美元价格将 Verona 收购。

作为传统的 " 呼吸 " 巨头，GSK 原本用于治疗 COPD 的重磅单品 " 全再乐 " 专利即将到期，重金 BD 一款新药管线也十分合理。

也正是这笔交易，让中国的制药公司们开始意识到，肿瘤、自免这些明星领域之外，针对常见病、慢病的下一代疗法中或许还潜藏着巨大价值，" 慢热 " 的呼吸道领域药物正是其中之一。

那么，为什么是 PDE3/4？恒瑞医药之后，谁还有机会？

小标题 1:

" 确定性单品 " 引发的蝴蝶效应

就像诺华 " 半年打一针 " 的 PCSK9 长效降脂药英克司兰钠注射液、卫材基于明星靶点 URAT1 开发的痛风新药多替诺雷片，一个确定性靶点出现后，势必会引起其他药企的争相布局，或自研或购买同赛道管线。只是这个故事的主角，如今轮到了 PDE3/4。

COPD 是一种由肺组织不可逆损伤造成的呼吸系统疾病。其表现为呼吸困难、咳嗽等，主要风险因素是油烟、粉尘、化学烟雾，尤其是人类开始染上烟瘾之后，COPD 更是成为呼吸科领域的常见病、全球 " 第四大死因 "，中国的 COPD 致死率位居全球榜首。只是，由于在大众层面的认知度不算很高，很多患者在意识到自己患病、前去就诊时，健康和生活质量都已受到严重影响。

产业角度，COPD 治疗市场长期被阿斯利康、GSK、勃林格殷格翰等跨国药企把持，以长效 β 2 受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）和吸入性糖皮质激素（ICS）为主导。

图源：财通证券

这些药物绝大多数只能对症，靶向潜在炎症或延缓疾病进展的治疗措施有限。之前，LABA+LAMA+ICS 的 " 三联疗法 " 一度已被视为 COPD 治疗的终点，其中的代表性产品就是 GSK 的 Trelegy Ellipta，今年一季度的销售额已达 6.75 亿英镑，同比增长 15%。

这种以激素为核心、通过联用提高疗效的方式，显然无法满足所有人的需求，尤其是那些持续经历急性、加重事件的患者，这部分人能占到 50% 左右。

不过，随着科学界对 COPD 发病机理的研究不断深入，更多对因治疗 COPD 的药物有望出现。就拿这次交易的主角 PDE3/4 抑制剂来说，它的 " 走红 " 本质上要归功于 Ensifentrine 的获批。

评价 COPD 药效如何，降低患者出现急性、加重问题是一个很重要的指标。临床结果显示，Ensifentrine 在降低中重度急性加重率和风险的比例达到 36%-43%。

得益于此，2024 年上市半年的销售额就有 4200 万美元，今年一季度又增至 7130 万美元。市场预测，到 2035 年时 Ensifentrine 的销售峰值或达 40 亿美元。

"PDE3/4 抑制剂需求的爆发，一方面在于 COPD 领域太久没有广谱的新机制药物上市，另一方面在于其机制的特殊性。" 有从事 COPD 药物研发的企业人士介绍。

PDE 分布于人体的各种炎症细胞内，家族成员多达 11 位。其中，抑制 PDE3 可以起到舒张气管的作用，抑制 PDE4 的作用则在于抗炎。

" 之前，行业内过于偏好看重 PDE4 的抗炎作用了，有不少 PDE4 单靶点抑制剂在研。但其实，PDE3 扩气管、通气的作用更明显，因为患者气管扩张后能直接缓解呼吸困难，这是非常大的需求。医生角度，COPD 类药物通常要花 2、3 个月甚至更长时间才能看出效果，而 PDE3 扩气管的作用意味着它起效更快，能在几周内更快获得用药反馈，从而确定是否可以长期用药。Ensifentrine 能同时扩气管和抗炎，且对 PDE3 的亲和度是 PDE4 的几千倍，迅速放量也受益于此。" 前述企业人士认为。

COPD 药物的研发失败率很高，赛诺菲、罗氏都曾踩过坑。这也是 Ensifentrine 上市、Verona 被并购后，市场给予 PDE3/4 抑制剂 BD 预期的原因。否则，以 HRS-9821 刚进入临床的开发阶段，很难拿到 5 亿美元首付款的 " 天价 "。

而在 HRS-9821 授权出去后，PDE3/4 在 COPD 领域剩下的 BD 机会，基本已经是在打明牌了，且大概率将被中国药企 " 包揽 "。因为，全球布局这个领域且进度靠前的，都是中国公司。

图源：Insight 数据库

其实相较于恒瑞医药，剩下的两位玩家正大天晴、海思科的 PDE3/4 抑制剂研发进展都更快。正大天晴的 TQC3721 已经进入 3 期临床阶段，且就在 7 月 29 日刚被 CDE 纳入突破性治疗品种；而海思科的 HSK39004 则已进入 2 期临床。

而从买方视角，默沙东、GSK 都是刚刚布局，罗氏、赛诺菲都有其他机理的 COPD 生物制剂在研，其中赛诺菲的核心单品度普利尤单抗才获批治疗 COPD 不久，辉瑞、强生、诺华过往在这一领域的布局并不多，是否有兴趣还不好说。GSK 之外，勃林格殷格翰、阿斯利康另两位 " 呼吸巨头 " 要不要买一款 PDE3/4 抑制剂，可能是之后的看点。

小标题 2:

谁还有机会

当然，PDE3/4 抑制剂的确定性虽已得到验证，但并不意味着它会是 COPD 领域 " 下一代药物 " 中的唯一参与者。除了小分子药物外，近两年，布局 COPD 的生物制剂产品也越来越多。

COPD 的发病机制十分复杂，至今没有被完全确认。但行业通常认为，慢性炎症反应是最重要的发病原因之一，其中研究较多的是由 Th2 通路介导的嗜酸性粒细胞水平升高。基于这一路径，近些年也出现了不少免疫抑制靶向产品，比如靶向 IL-4R α、IL-5、IL-33、TSLP 等。

而且，这些不同的机理中，已经有一些成熟产品出现，参与者大多以跨国药企为主。

以 IL-4R α 为例，其代表性药物就是前文中提到的度普利尤单抗，在特应性皮炎和哮喘领域，这已经是一款经典 " 大药 "，2024 年的销售额已突破 140 亿美元。临床结果显示，在 COPD 适应症上，" 达必妥 " 可以将患者的中重度急性加重率降低 30%-34%。

另一个代表性产品，是与度普利尤单抗构成直接竞争的美泊利单抗（IL-5），由 GSK 研发，今年 5 月刚被 FDA 批准用于 COPD 治疗，只是在疗效数据上比度普利尤单抗药差一些。

前述企业人士提到，相比之下，TSLP 虽然还没有针对 COPD 适应症的产品获批，但也值得关注。因为，它 " 位于多个炎症级联反应的顶端 "，可直接作用于树突状细胞、促进 Th2 细胞成熟，也可作用于广泛的先天免疫细胞。

目前，针对 TSLP 的 COPD 药物多已进入临床，其中进展最快的是阿斯利康 / 安进的 Tezepelumab。2 期临床显示，Tezepelumab 或许可以覆盖比度普利尤单抗更多 COPD 患者。该产品已被 FDA 授予突破性疗法认定。

除此之外，细胞疗法等更前沿的新药研发技术，也对 COPD 多有关注。该企业人士提到，以大分子抗体药物为主的 COPD 治疗产品，核心是通过抑制纤维化和炎症发挥作用，可以解决患者的通气问题，但很难 " 对不可逆转的、结构性损伤造成的肺的换气能力下降 " 发挥作用，而 "COPD 进展到一定程度后，患者的换气功能都会出现问题 "。

而干细胞疗法可以通过气道基底层干细胞修复肺泡结构，逆转肺纤维化进程，或许有望从根源上解决这个问题。今年，海南博鳌首次以官方形式公开的干细胞疗法定价中，就已规定干细胞移植单次治疗 COPD 的价格为 15 万元。

这也是 COPD 创新药物的 " 通病 "，Ensifentrine、生物制剂类新药的价格也都不便宜，比如 Ensifentrine 在美国的月费定价就要 3000 美元。相较之下，传统治疗药物的费用一般是一个月几百元。

可以预见，COPD 药物未来或许将形成 " 分层选择 " 的格局，传统药物继续承担 " 基础保障 " 的角色，创新产品则能够覆盖更多难治患者，从而推动 COPD 治疗市场在差异化竞争中实现更高效发展。