近日，中国原创的外周血类 TIL 细胞—— ScTIL 技术治疗晚期胆道肿瘤的临床研究登上《CELL》子刊《Cell Reports Medicine》。尽管这只是一个概念验证的临床研究，但在实体瘤免疫治疗领域，却是概念上的重大突破——人类首次在外周血中分离类 TIL 细胞并给与基因修饰，而且在恶性程度最高的癌种——胆道肿瘤上验证其临床疗效。研究数据显示，与对照组相比，ScTIL 将经治无效的晚期胆道肿瘤患者的总生存期（OS）延长 5 倍，其 OS 甚至显著优于一线标准治疗。本研究的 PI 是北京协和医院肝胆外科的赵海涛教授，ScTIL 细胞制备和技术支持由北京卡替（CHINEO）医疗技术有限公司提供。

近年来，PD1 单抗已成为主流抗癌药物，细胞治疗技术如 CAR-T 和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）已陆续有新药获批上市。然而，攻克癌症（尤其是实体瘤）仍任重道远，文章指出这需要攻克以下 " 三大难题 " 才能实现：

1 ) 异质性，即如何能让 T 细胞识别所有千百种带着不同抗原的癌细胞。CAR-T 及其他靶向疗法只能识别某一两种，而漏掉其他，是这类技术疗效受限的重要原因。

2 ) 微环境，即如何能让 T 细胞与癌细胞短兵相接时能取胜。癌细胞会抑制 T 细胞，令其丧失战斗力。

3 ) T 细胞扩增，即如何能 " 多快好省 " 的扩大 T 细胞 " 总兵力 "。

PD1 单抗仅能对抗微环境，而未考虑其他两个难题。TIL 疗法旨在攻克异质性，但依赖于手术取材、化疗清淋预处理、大剂量 IL2 和体外巨量扩增，故存在应用场景受限、制备失败率高、毒副作用严重，和成本高昂、制备周期漫长等诸多局限和弊端。

ScTIL 旨在通过融合以下三个创新点，同步攻克三大难题：

第一，绕过手术取材，只需外周血单采，分选类 TIL（cTILs）细胞——在特异识别异质性肿瘤方面与 TIL 类似的天然 T 细胞，以克服异质性；

第二，用一种 " 增强受体 " 的基因修饰，将癌细胞作用于 T 细胞的抑制信号逆转为激活信号（刹车变油门）, 以克服微环境难题；

第三，用靶向 CD19 的 CAR 的基因修饰，利用患者体内 B 细胞的刺激，实现 ScTIL 在体内扩增，而无需在体外过度扩增。

融合这三个创新点，还能让患者免于化疗清淋和 IL2，并简化细胞生产流程——缩短周期，降低成本。

这种 " 三合一 " 策略，在技术路线上完全甩开了 CAR-T 和 TIL 的羁绊，是在技术底层掀桌子。

这并非 " 三合一 " 策略的首次临床研究。ScTIL 治疗泛癌种实体瘤的首个临床研究在 2024 年见刊于《cancer immunology research》，文中报道了完全缓解（CR）病例和较高的疾病控制率和良好的安全性。

北京卡替公司的更早一代的 " 三合一 " 策略——增强受体、CD19-CAR 修饰的 TIL 细胞（STIL，或称 " 超级 TIL"）治疗实体瘤的临床研究略早发表于《Biomedicine &Pharmacotherapy》，报道了部分缓解（PR）病例和较高的疾病控制率和良好的安全性。

本次 ScTIL 研究共治疗了 10 位晚期经治无效、或术后复发的胆道肿瘤患者。

● 制备周期显著缩短

从外周血采集到细胞输注（静脉到静脉）的中位时间为 18 天——包含了 7 天质检周期和当时疫情背景下患者无法及时回输的因素，显著短于 TIL 疗法。（据报道，北京卡替公司最新一代 ScTIL 技术已将 " 静脉到静脉 " 周期缩短至 2 天）

● 安全性：超出预期

所有受试者均未观察到细胞因子释放综合征（CRS）及自身免疫性毒性。加分项在于，ScTIL 无需化疗清淋和 IL2，极大提升了安全性和患者生活质量。

● 疗效：OS 提升显著

鉴于从设计机制上，ScTIL 凭其 CD19-CAR 利用 B 细胞刺激而扩增，故而事后分析增加了以基线 B 细胞水平为标准的分组。基线 B 细胞水平远低于正常的患者，机制上难以产生疗效，可视为对照组，反之为治疗组。

数据显示，治疗组和对照组相比，疾病控制率（DCR）分别为 100% 和 0%，可谓天差地别；中位总生存期（mOS）分别为 18.3 个月和 3.2 个月，相差 5 倍之多。而 OS 是肿瘤疗效评价的最终指标（近期 FDA 特别强调了这一指标）。

对比标准治疗更能彰显 ScTIL 的潜力。胆道肿瘤一线标准治疗的 GC（吉西他滨 + 顺铂）方案的 mOS 是 11.7 个月，"GC+K 药 " 三药联合方案是 12.7 个月。K 药（一种 PD1 单抗，是霸榜全球销售额多年的 " 药王 "）仅能在化疗基础上，让一线患者 OS 延长 1 个月；而 ScTIL 单药可让后线患者 mOS 达 18.3 个月，不仅呈现碾压 K 药的态势，甚至比一线三药联合方案还延长 50%。

作为一种细胞疗法，与传统 TIL 和实体瘤 CAR-T 相比，ScTIL 带来了范式革命：首先 ScTIL 仅需单采无需手术 , 不仅显著拓展应用场景，且极大提升制备成功率；第二安全性更好，ScTIL 不仅免化疗清淋和 IL2，且没有严重的 CRS 和肿瘤外（On-Target-Off-Tumor）毒性；第三 ScTIL 无需体外过度扩增，可显著缩减制备周期和成本；第四 ScTIL 基本可以门诊回输，显著降低对医疗资源（床位、医护人员）的占用。

本研究印证了 ScTIL 技术路线的科学性和可行性。尽管还有待更大样本量的确证性研究，但不得不说，作为中国原创的底层平台创新技术，ScTIL 带来了实体瘤细胞治疗范式的突破，并展现出未来临床应用的巨大潜力。