周围神经病变（PN）是一种常见且日益增长的全球健康问题，尤其在糖尿病患者中发病率极高。糖尿病周围神经病变（DPN）影响近半数糖尿病患者，表现为感觉异常、疼痛、肌力减退及反射减弱，严重影响患者生活质量。

尽管现有的药物治疗能缓解症状，但缺乏针对神经损伤的疾病修饰疗法，亟需探索促进神经再生和修复的新策略。近期基础研究表明，叶酸补充有助于维持髓鞘、减少氧化应激并促进神经营养因子表达，但其临床疗效与安全性尚未完全明确。

本综述旨在综合分析叶酸补充在周围神经病变管理中的疗效和安全性，涵盖疼痛评分、症状改善、神经纤维密度、生物标志物变化及不良反应等多维度指标。

研究团队依据 Cochrane 和 PRISMA 指南，系统检索了 PubMed、Scopus、Web of Science 和 Cochrane Library 数据库，收集至 2025 年 7 月发表的相关随机对照试验（RCT）和观察性研究。

纳入标准包括成人 PN 患者，干预措施为任何形式的叶酸补充，比较组为安慰剂或无治疗。主要评价指标涵盖疼痛评分（VAS、NRS）、神经病变总症状评分（NTSS）、表皮神经纤维密度（ENFD）、血浆同型半胱氨酸及炎症标志物（如 hs-CRP）水平，以及不良事件发生率。研究质量通过 ROB2 工具和新堡 - 渥太华量表（NOS）等评价，采用叙述性综述和标准化均数差（SMD）分析临床意义。

PRISMA 流程图

结果显示，本次综述纳入 12 项研究，涉及 3015 例 PN 患者，涵盖三项 RCT 和九项观察性研究。叶酸主要以 L- 甲基叶酸形式，常与维生素 B12（甲钴胺）、B6（吡哆醛 -5- 磷酸）及尿苷单磷酸联合应用，剂量范围 0.4 至 15mg/ 日。

多项研究显示，叶酸补充显著降低疼痛评分，部分研究疼痛减轻高达 3 分（VAS/NRS 0-10 分制），超过 2 分的最小临床重要差异（MCID）；患者症状缓解率最高达 87.5%。在神经症状改善方面，NTSS-6 评分减少 0.9 至 1.5 分，神经病变症状如烧灼痛、深部疼痛及电击痛显著下降，部分症状减轻比例超过 40%。

使用 Cochrane 偏倚风险 2（ROB2）工具对纳入的三项 RCTs 进行偏倚风险评估

此外，叶酸治疗组表皮神经纤维密度较基线提升 11.5%-23.4%，部分研究报道增幅达 97%，反映神经结构的客观改善。血浆总叶酸、5- 甲基四氢叶酸水平显著升高，同时同型半胱氨酸、甲基丙二酸及高敏 C 反应蛋白明显降低，显示代谢和炎症状态改善。所有研究中仅报告 1 例轻微不良事件，安全耐受性良好，无严重不良反应。

综上，叶酸补充为周围神经病变患者带来显著的疼痛缓解和神经结构改善，且安全性优良。尤其是含 L- 甲基叶酸的组合制剂，显示出潜在的疾病修饰作用。尽管现有证据支持叶酸作为补充治疗的应用，但仍需更高质量的临床研究巩固其临床地位。

参考资料：

[ 1 ] Alves Maues, A.C.; Moren Abat, M.G.; Benlloch, M.; Mariscal, G. Folate Supplementation for Peripheral Neuropathy: A Systematic Review.Nutrients 2025, 17, 3299. https://doi.org/10.3390/nu17203299

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 木白

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