文 | 医曜

高特异性抗体药物，已然成为现代药物研发的常规路径之一，在抗感染、抗肿瘤、自身免疫性疾病等领域发挥着核心作用。但实际上，抗体并非人体对抗病原体、调节免疫平衡的唯一 " 武器 "，在抗体之外，还存在着一套神奇的补体系统。

虽为人体先天免疫系统的重要组成部分，可补体系统在制药界的存在却感并不高，直到 2007 年首款靶向补体 C5 的单抗药物依库珠单抗（Soliris）上市，补体药物才逐渐成为生物医药领域的新热点。尤其是在诸多现阶段仍存在临床空白的适应症中，补体系统凭借其独特的免疫调控机制，有望打破现有治疗瓶颈，成为破解临床困境的关键钥匙。

随着补体激活机制的不断明晰，以及越来越多靶向补体系统的创新药物相继问世，人类正在逐步打开攻克罕见病的另一扇大门，为众多缺乏有效治疗方案的患者带来新的希望。

01 补体成药史

补体系统由一系列血浆蛋白相互作用构成，是人体先天免疫系统的重要组成部分。通常情况下，补体蛋白会以无活性的酶原形式存在于血浆中，仅在被激活后，才会按级联顺序相继活化，进而迅速放大免疫反应，发挥抗感染、免疫调节等核心作用。

尽管补体成药的时间并不长，但补体系统本身的研究历史已逾百年，堪称生物医药领域的 " 百岁老人 "。早在 19 世纪 90 年代，比利时科学家儒勒 · 柏得在研究霍乱弧菌时，意外发现动物血清中存在一种 " 神奇 " 物质，能够辅助抗体杀灭细菌，大幅增强抗体的抗感染能力。后来，这种具有辅助作用的物质被正式命名为 " 补体 "，儒勒 · 柏得也凭借这一开创性发现，荣获 1919 年诺贝尔医学奖。

令人遗憾的是，在整个 20 世纪，人类即便逐步厘清了补体系统的三条激活途径——经典途径、旁路途径和凝集素途径的核心机制，破解了补体级联反应的运作逻辑，却始终未能将这一重要免疫体系转化为临床可用的药物，补体成药陷入了长达百年的 " 沉寂期 "。

直至 2007 年，深耕罕见病研发领域的 Alexion 公司终于取得突破性进展，其研发的C5 补体抑制剂依库珠单抗（Soliris）成功获得美国 FDA 批准上市，这一里程碑式事件，正式终结了补体药物的 " 百年寒潮 "，开启了补体靶向治疗的新时代。

作为全球首款补体靶向药物，Soliris 虽实现了从 0 到 1 的突破，却并非完美，其静脉给药频率需达到每 2 周一次，长期用药给患者带来了不便，也影响了患者的治疗依从性。为解决这一痛点，Alexion 公司持续迭代升级，于 2018 年成功推出 Soliris 的长效升级版药物瑞利珠单抗（Ultomiris）。该药物通过先进的抗体工程技术大幅延长了药物半衰期，将静脉给药频率从每 2 周一次大幅降低至每 8 周一次，显著提升了患者用药便捷性与依从性。

凭借这一核心优势，Ultomiris 一经上市便快速获得临床认可，迅速接替 Soliris，成为阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者的首选治疗药物，并逐步拓展至更多补体介导疾病领域。

图：两款 C5 单抗销售一览，来源：锦缎研究院

得益于 Soliris 的开创性突破，以及在补体抑制剂领域积累的平台化迭代能力，Alexion 公司成功吸引了国际制药巨头阿斯利康的关注。最终，阿斯利康于 2020 年 12 月以 390 亿美元的天价完成对 Alexion 公司的收购，凭借 Soliris 与 Ultomiris 的核心优势，迅速跻身补体领域龙头地位，化身全球 " 补体之王 "。

当然，盯上补体赛道巨大潜力的制药巨头并非只有阿斯利康，诺华、罗氏、赛诺菲、武田等国际药企也纷纷布局，在补体靶向药物领域押注重兵，推动补体治疗领域进入多元化竞争时代。

02 三大激活途径

水能载舟，亦能覆舟。

正常情况下，补体系统能协助抗体和免疫细胞清除体内的 " 敌人 "（如病原体、异常细胞）；可一旦补体系统过度激活或功能失调，就会引发炎症风暴、组织损伤等一系列疾病，涵盖溶血性疾病、炎症性疾病、神经退行性疾病、眼科疾病等多个领域。

基于 " 补体异常激活与疾病密切相关 " 的特性，只要能阻止补体异常激活，就能有效遏制相关疾病的发生。因此，补体系统的三条激活途径，不仅是补体发挥作用的核心，更是药企开发补体靶向药物的主要靶点方向。这三条激活途径的核心目标高度一致——最终形成具有细胞毒性的膜攻击复合体（MAC），而 MAC 正是补体系统发挥免疫效应、造成细胞损伤的直接关键。

图：三大激活途径，来源：财通证券

（1）经典途径

经典途径是人类最早发现的补体激活途径，其激活依赖于结合到抗原上的特定抗体。补体蛋白 C1（由 C1q 骨架、C1r 和 C1s 蛋白酶组成）接收到激活信号后，会与抗体结合，同时释放出 C1r 和 C1s 两种蛋白酶。

激活后的 C1s 会裂解级联反应中的下一种补体蛋白 C4，产生大片段 C4b 和小片段 C4a。其中，C4b 会与补体蛋白 C2 结合，随后被附近的 C1s 分子裂解，生成可溶性 C2b 片段和较大的 C2a 片段，C2a 会在细胞表面与 C4b 结合，形成 C4b2a 复合物——这就是经典途径中的 C3 转化酶，其核心功能是结合并水解裂解补体蛋白 C3。C3 被裂解后，会产生大片段 C3b 和小片段 C3a；C3b 进一步结合到 C4b2a 复合物上，形成 C4b2a3b 复合物，而这一复合物正是补体系统中的 C5 转化酶。

如前文所述，补体激活的最终目的是形成 MAC，而 C5 转化酶正是诱导 MAC 形成的关键。C5 转化酶会将补体蛋白 C5 裂解为 C5a 和 C5b，其中 C5b 会依次结合补体蛋白 C6、C7、C8、C9，最终形成结构复杂且具有活性的膜攻击复合体（MAC）。

（2）旁路途径（替代途径）

与经典途径依赖抗体激活的特性不同，旁路途径无需抗体参与即可激活，通常在病原体感染的早期阶段发挥先天免疫作用，快速抵御病原体入侵。

旁路途径的激活并非由补体蛋白 C1 发起，而是直接由补体蛋白 C3b 启动。血浆中的补体蛋白 C3，除了会被 C3 转化酶裂解外，在正常生理状态下，也会以极低的速率自然裂解，持续产生少量 C3b，为旁路途径的激活做好准备。

当 C3b 识别并结合到病原体表面时，会通过自身的硫酯域与病原体细胞表面共价连接（形成酰胺键或酯键）。这种结合会导致 C3b 的构象发生改变，暴露出新的结合位点，进而与血浆中的因子 B 结合；随后，二者形成的复合物会被血浆中的丝氨酸蛋白酶因子 D 裂解，产生大片段 Bb。Bb 与 C3b 持续结合，形成 C3bBb 复合物，这就是旁路途径中的 C3 转化酶，能够持续裂解血浆中的 C3 分子，产生更多 C3b。

随着 C3b 的不断生成，部分 C3b 会进一步结合到 C3bBb 复合物上，形成 C3bBbC3b 复合物，它亦是一种 C5 转化酶，与经典途径中的 C5 转化酶功能一致，后续会裂解 C5，启动 MAC 的形成过程。

（3）凝集素途径

凝集素途径是补体系统的第三条激活途径，其独特之处在于，激活并非由补体蛋白发起，而是由血浆中的 MBL 分子（甘露糖结合凝集素）启动。与旁路途径类似，这条途径也无需抗体参与，MBL 分子可直接识别病原体表面的糖蛋白结构，进而启动补体激活。

从分子结构来看，MBL 分子与补体 C1 分子高度相似，其分子骨架上结合了两种蛋白酶 MASP1（甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 1）和 MASP2（甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2）。

当 MBL 分子的骨架与病原体表面的糖蛋白结合后，会激活并释放出这两种蛋白酶；其中，MASP2 是裂解补体蛋白 C4 和 C2 的关键蛋白酶，其作用机制与经典途径中的 C1s 一致，后续会诱导与经典途径完全相同的补体级联反应，最终形成 C3 转化酶、C5 转化酶，并生成 MAC。

03 神秘面纱刚刚揭开

补体药物赛道热度持续攀升，成为生物医药领域的新增长极，但人类对补体系统的探索与药物研发仍停留在初级阶段。截至目前，全球共有十款补体靶向药物获批上市，其中多达 6 款聚焦补体 C5 靶点，占据主导地位；C3、C1s、C5aR、CFB（B 因子）、MASP-2 靶点则各有 1 款药物获批，形成 " 一主多辅 " 的成药格局。

图：全球在售补体药物一览，来源：锦缎研究院

深入拆解补体系统的三大激活途径后，药企当前的研发布局便不足为奇——其核心关注焦点集中在两大方向：补体激活终末环节的核心因子，以及各途径起始阶段的关键因子，精准贴合补体级联反应的运作逻辑。

纵观补体系统的经典途径、旁路途径与凝集素途径，三者虽激活起始方式不同，但最终均以裂解补体 C5 为核心目的，进而形成膜攻击复合体（MAC）发挥作用。因此，针对核心因子 C5 开展药物研发，相当于直击补体异常激活的 " 要害 "，能够高效阻断补体介导的组织损伤。

正是基于对这一机制的精准把握，全球首款补体 C5 药物 Soliris（依库珠单抗）才得以实现超高销售峰值，成为罕见病领域的 " 重磅炸弹 " 药物。后续上市的 C5 靶点药物，大多围绕用药依从性进行迭代升级，比如缩短给药周期、将传统静脉输注改为更便捷的皮下注射，进一步提升患者用药体验。目前，阿斯利康正全力推进第三代补体 C5 药物 gefurulimab（研发代号 ALXN1720）的研发工作，该药物为每周注射一次的皮下注射剂型，目前已进入 III 期临床阶段，有望进一步突破前两代药物的局限。

除核心因子 C5 外，补体激活各途径的起始因子，也是药企布局的重点方向。例如，经典途径的起始关键因子 C1s、旁路途径的核心枢纽 C3，凝集素途径的 MASP2，均已有对应获批药物，实现了补体药物从终末环节向上游环节的拓展，也降低了终末环节完全阻断可能带来的感染风险。

综合来看，目前人类对补体系统的认知、对补体药物的研发仍仅处于初级阶段，补体三大激活途径中，仍存在大量未被挖掘的靶点与临床空白，破局机会广阔。随着全球药企研发投入的持续加大、补体激活机制的不断明晰，以及适应症从罕见病向 IgA 肾病、眼科疾病等常见病的拓展，全球补体药物极有可能在未来几年迎来关键爆发期，推动补体治疗领域进入多元化发展的新阶段，也为更多补体介导疾病患者带来新的治疗希望。