阿尔茨海默病竟会让大脑中的星形胶质细胞 " 黑化 "，使它从营养神经元的 " 守护者 " 变成加速神经元死亡的 " 谋杀者 "。但如果找到控制星形胶质细胞行为的转录因子，就有望让它们 " 改邪归正 "，使病情反转。

可是，人体内的转录因子数以千计，哪个才是关键？上海科学家开发了一项新技术，可一次性筛选上千个转录因子。他们由此绘制出了世界首张 " 星形胶质细胞转录因子功能图谱 "，不仅找到了那个能改善阿尔茨海默病小鼠认知损伤的关键 " 开关 "，更为帕金森病、渐冻症等多种脑疾病打开了全新治疗大门。相关论文于 4 月 24 日凌晨，发表于国际学术期刊《科学》上。

40 万 " 工作日志 " 绘出功能图谱

我们的大脑中，除了负责各种脑活动的神经元外，还住着数量庞大的星形胶质细胞，它们默默滋养、支持着神经元的正常运作。但当大脑生病，如患上阿尔茨海默病、帕金森病时，这些 " 守护者 " 也会 " 黑化 "，反而释放毒素，加速神经元的死亡。

一直以来，科学家试图找到控制星形胶质细胞行为的关键转录因子。论文通讯作者、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心研究员周海波介绍，转录因子就像细胞里的 " 总指挥 "，决定着一系列基因的表达或沉默。

但是，人体内有超过 1000 个转录因子，哪个才是关键？ 科学家们过去只能一个个地排查，效率极低。而且，研究多在培养皿中进行，脱离了大脑的真实环境。

经过多年努力，周海波团队与合作者一起，开发了一种名为 "iGOF-Perturb-seq" 的新技术，可对这 1000 个转录因子进行一次性排查——他们先给近 1000 个转录因子的 " 指令包 " 分别打上一个独特的 " 条形码 "，再让携带星形胶质细胞特异性启动子的腺相关病毒（AAV）载体充当 " 智能快递员 "，把 " 指令包 " 分别精确地送到小鼠的星形胶质细胞里。

大脑星形胶质细胞中转录因子的功能注释

随后，研究人员利用单细胞测序技术，读取了近 40 万个星形胶质细胞的转录组 " 工作日志 "，并通过 " 条形码 "，把每个细胞的状态和它收到的 " 指令包 " 一一对应起来。就这样，他们绘制出了第一张 " 星形胶质细胞转录因子功能图谱 "。

" 这是我做过的工作量最大的研究，附图就有整整 30 张。" 但周海波认为这十分值得，因为有了这张功能图谱，他们就能快速筛选出能抑制星形胶质细胞 " 黑化 " 的候选 " 总指挥 "。

揪出关键因子，成功防止 " 黑化 "

果然，在 " 星形胶质细胞转录因子功能图谱 " 指引下，研究团队将候选分子的范围缩小到了 39 个。在模仿神经炎症进行测试后，他们真的发现了一个最出色的神经元 " 守护者 " ——转录因子 Ferd3l。

为了检验 Ferd3l 的真实效果，他们在模拟人类阿尔茨海默病的小鼠上进行了测试——通过静脉注射，将 Ferd3l 的 " 指令包 " 递送到阿尔茨海默病小鼠的大脑星形胶质细胞中。令人振奋的是，过表达 Ferd3l 的阿尔茨海默病小鼠在新物体识别和 Y 迷宫测试中，其认知表现竟与健康小鼠相近。

团队在深入分析后发现，Ferd3l 不仅让星形胶质细胞本身变得 " 温和 "，还重建了它们与神经元、小胶质细胞等其他脑细胞之间的健康 " 对话 "。周海波感叹：" 它就像一个调解员，让原本混乱、充满攻击性的脑内环境，恢复成有序、协作的网络。"

体内高通量功能获得性扰动测序平台的建立

这项研究不仅为治愈阿尔茨海默病找到了一个新方向，更为科学家提供了一个全新的强大平台，为帕金森病、渐冻症等多种脑疾病，寻找更多的潜在治疗靶点。不过，目前该研究仅在小鼠疾病模型中获得初步验证，距离临床应用仍有很大差距。

在周海波看来，这项新技术本身就是一个强大的 " 平台 "，它首次实现在活体大脑中对上千个基因进行高通量筛选，" 未来完全可以推广到其他脑细胞或脑区，帮助各种神经系统疾病寻找新的治疗靶点 "。

" 目前大部分神经系统疾病缺乏有效药物，核心瓶颈之一就是没有好的靶点。" 周海波表示，" 我们的工作恰好提供了一个包含近 1000 个潜在靶点的‘武器库’。" 目前，团队正计划将这一成果拓展到其他疾病模型，进一步拓展其应用范围。