为深入了解研究背后的临床思考与实践价值，梅斯医学特邀通讯作者季冬梅教授，围绕研究缘起、试验设计、核心疗效及安全性进行解读。

唾液腺癌是一类罕见且高度异质的恶性肿瘤，晚期患者长期面临系统治疗选择有限、缺乏高级别循证证据的困境。传统化疗虽可带来一定缓解，但获益持续时间有限。如何寻找有效的治疗靶点，为患者提供更多治疗机会，是临床亟待解决的问题。

近日，由复旦大学附属肿瘤医院季冬梅教授、嵇庆海教授团队开展的一项生物标志物分层Ⅱ期临床研究发表于国际肿瘤学期刊 Journal of Clinical Oncology（JCO）。该研究分别设立 HER2 高表达和低表达队列，前瞻性评估我国自主研发的 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗在晚期唾液腺癌患者中的疗效与安全性。结果显示，HER2 高表达队列的确认客观缓解率（ORR）达到 91.7%，其中 4 例患者获得完全缓解，中位起效时间仅为 1.7 个月。

为深入了解研究背后的临床思考与实践价值，梅斯医学特邀通讯作者季冬梅教授，围绕研究缘起、试验设计、核心疗效及安全性进行解读。

梅斯医学：唾液腺癌是一类罕见且高度异质的肿瘤，晚期系统治疗长期缺乏高级别循证证据，传统化疗获益短暂、免疫治疗整体客观缓解率仅 4.6% – 12%。请问当初是基于怎样的临床观察与判断，决定将研究力量集中投入这一 " 研究洼地 " 瘤种？在选择瑞康曲妥珠单抗作为突破口时，团队做了哪些前期论证？

季冬梅教授：唾液腺癌仅占所有头颈部肿瘤的约 5%，且异质性强。其中，HER2 阳性患者大约占 20% – 30%。回顾既往 CSCO 指南和 NCCN 指南可以发现，唾液腺癌领域缺乏高等级的循证医学证据，相关治疗推荐主要来自单臂研究。对于 HER2 阳性患者，曲妥珠单抗联合化疗是目前较为推荐的一线治疗选择，但仍有进一步改善疗效与耐受性的空间。

我们选择瑞康曲妥珠单抗，主要受到 HER2 靶向 ADC 在乳腺癌领域研究进展的启发。以 DS-8201 为代表的药物在 HER2 阳性乳腺癌中展现出的治疗潜力，让我们产生了一个想法：在唾液腺癌中，HER2 靶向 ADC 是否也有机会带来优于既往曲妥珠单抗联合化疗的疗效？

另一方面，传统化疗方案可能带来神经毒性、肾脏毒性等问题。如果采用 HER2 靶向 ADC，在获得抗肿瘤活性的同时，是否也能改善患者的治疗耐受性，同样值得探索。当然，这些都是研究开展前的判断，需要通过临床研究加以验证。

基于上述考虑，我们最终选择了瑞康曲妥珠单抗。恒瑞医药为研究提供了全部研究用药，也为这项研究的开展提供了重要支持。

梅斯医学：本研究采用 Simon 最优两阶段设计，两个队列独立评估疗效。从研究执行角度来看，两阶段设计在罕见瘤种的临床研究中有哪些独特优势？

季冬梅教授：从研究设计的角度来说，两阶段设计能够帮助我们较早判断治疗方案是否值得继续探索，减少让更多患者接受无效治疗的可能性。

如果第一阶段的疗效没有达到预设要求，就不必继续进入第二阶段入组。通过这样的设计，我们可以较快检验初步疗效是否符合预期，再决定是否进一步扩大研究。这一点对于罕见肿瘤尤其重要，可以避免让过多患者进入一个未能显示预期疗效的治疗方案。

因此，两阶段设计既有助于提高研究执行效率，也体现了对患者的保护。在入组资源有限的情况下，尽早识别值得继续推进的治疗策略，是罕见瘤种研究中的重要考量。

梅斯医学：结果显示，HER2 高表达队列的确认 ORR 高达 91.7%，其中包含 4 例完全缓解，且中位起效时间仅 1.7 个月。这一数据在晚期唾液腺癌的治疗史上处于什么水平？相较于既往曲妥珠单抗联合化疗、免疫治疗等常用方案，瑞康曲妥珠单抗带来的疗效提升具备怎样的临床价值？

季冬梅教授：立足于目前这个时间点，我认为现阶段这一客观缓解率是晚期唾液腺癌既往研究中较高的水平之一。值得关注的是，论文发表后，随着随访时间延长，达到完全缓解的患者已经不止 4 例，又陆续有患者获得完全缓解。这也是我们在持续随访过程中观察到的积极变化。

从临床价值来看，对于晚期患者，我们希望通过有效治疗提高肿瘤缓解的机会，减轻疾病带来的痛苦，并进一步改善患者的生存。此次研究呈现出的较高缓解率，让我们看到了这一治疗策略的潜力。既往免疫治疗在唾液腺癌中的整体有效率相对较低，大约为 4% – 12%。与这些既往结果相比，本研究在 HER2 高表达人群中观察到的疗效信号突出。

梅斯医学：安全性数据显示，全组 3-4 级治疗相关不良事件发生率为 41.3%，以血液学毒性为主，间质性肺病发生率仅 6.5% 且均为 1 级，未发生治疗相关死亡或治疗终止事件。您如何评价它的整体安全性特征？与同类 HER2 ADC 相比，它在耐受性上有哪些差异化优势？

季冬梅教授：从本研究的结果以及我们的临床使用感受来看，瑞康曲妥珠单抗的总体安全性是可控的，医生在使用过程中也相对放心。

对于 HER2 靶向 ADC，间质性肺病是需要重点关注的不良事件。同类药物 DS-8201 也在唾液腺癌中开展了研究，其相关研究中的间质性肺病风险值得重视。本研究中，瑞康曲妥珠单抗的间质性肺病发生率为 6.5%，且均为 1 级，这一结果让我们对其耐受性有了较为积极的认识。

不过，对于不同药物之间的比较，需要保持谨慎。我们所讨论的是相互独立的研究，入组人群也不完全相同，因此不能直接通过跨研究的数据对照，判断某一种药物具有确定的安全性优势。目前来看，瑞康曲妥珠单抗在本研究中显示出了较好的耐受性，其安全性表现为临床应用与进一步研究提供了积极信号。

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 木白