新快报讯 2022 年四季度，用于治疗晚期腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的 CSF-1R 抑制剂 Pimicotinib（ABSK021）的Ⅰ b 期初步结果于世界结缔组织肿瘤学会年会上公布，Pimicotinib 的初步 ORR（客观缓解率）达到 68%，证明其具有显著的抗肿瘤疗效，而全球同类竞品的 ORR 数据不过 30%-40%。Pimicotinib 于 2022 年 7 月被国家药品监督管理局药品审评中心认定为突破性治疗药物，并于 10 月获批进入临床Ⅲ期试验。这是和誉医药展现研发实力的重要时刻。

2022 年，和誉医药有三个具有全球价值的创新药项目 Pimicotinib （ABSK021）、Irpagratinib（ABSK011）、Fexagratinib（ABSK091）进入临床概念验证阶段并均在年内取得了初步积极结果。这些项目都在全球范围内具备强大竞争力，拥在未来几年内转化为巨大商业价值的潜力。

"2016 年和誉医药自 2016 年设立之初，与投资人谈时还没有内卷这个词，也没有医保集采，投资人觉得中国市场很大，你们就做 PD-1、CDK4/6 抑制剂这些已经成药的靶点就好，毕竟成功率高。" 和誉医药联合创始人兼 CSO 陈椎博士说，" 但我们判断，当时中国市场相对于创新药物研发投入还是不够大，要从全球的角度去考虑资源和商业价值，坚持创新和差异化，去解决现有药物解决不了的临床需求。行业到几年后才普遍接受这个观点。"

和誉医药研发布局有三个逻辑维度。第一是创新和差异化，尤其是开发针对新靶点的小分子药物。第二是在早研阶段深耕肿瘤领域，和誉医药在精准靶向和肿瘤免疫两个方向都有深度布局。第三是基于很多肿瘤靶点与非肿瘤疾病相关性，随着项目进入临床阶段，将它们拓展到肿瘤以外的相关适应症，进一步放大商业价值，给更多病患带来新的治疗方案，像 Pimicotinib 已经在向慢性移植物抗宿主病 cGVHD 和肌萎缩侧索硬化症 ALS 等非肿瘤方向拓展。

要执行差异化的理念，必须有与创新性相匹配的研发能力，而研发能力的核心就是人才。" 创始人团队曾经实质性参与过七、八个全球获批新药的研发；研发团队多数人在跨国药企工作过很多年。" 陈椎博士自信地说，" 我们有能力去做高质量且研发速度有保障的全球新药。"

在实际判断和选择待研发项目时，和誉医药的考量是多方面的。首先是避开过热的细分领域和靶点，避免过度竞争带来的价值回报降低。其次是根据和誉团队的专业度选择成药特性好、相对有把握的项目。再次，找到竞品的弱点并能在和誉项目中予以解决，以此保证数年后成药时能够获得疗效和进度上的优势，争取在质量和速度上均领先国内外竞品。最后是客观看待取舍，全球创新竞争优势是第一位的。

" 我们非常重视在创新和差异化的基础上的质量和效率。过去 6 年的早期研发成功率和效率都很高，立项项目基本都产出了临床候选化合物 PCC，平均每年达 2~3 个，这在行业内包括外企都是很罕见的。这已经成为和誉医药研发平台打造的优势和特点。" 陈椎博士说。

据了解，和誉医药目前已开发了包括 15 个项目研发管线，进入临床阶段的已达 7 个，其中 Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib 三条管线进入临床概念验证阶段并均在 2022 年底取得了初步积极结果。

"Pimicotinib 是和誉申请 IND 的第一个肿瘤免疫小分子，肿瘤免疫比精准靶向有优势的地方就是它的广谱适用性。Pimicotinib 调节巨噬细胞，而巨噬细胞是免疫系统一类主要细胞，在人体多个器官均有分布，跟多种疾病相关。所以 Pimicotinib 的潜在适应症也非常多。" 陈椎博士说，"2022 年，Pimicotinib 在第一个适应症腱鞘巨细胞瘤的临床 Ib 期实验中展现出优异的疗效（68% ORR）和安全性，验证了成为全球 Best-In-Class 的潜力，并获得中国突破性疗法认证和三期试验批准，将在 2023 年上半年启动该适应症的临床Ⅲ期，成为我们公司第一个进入注册性临床试验的药物。我们也在与 FDA 和 EMA 进行交流，希望同步将注册性临床推进到美国和欧洲，真正带来全球价值。" Pimicotinib 是和誉医药独立自主研发的一款小分子抑制剂，也是中国公司开发的首款已进入临床试验的高选择性 CSF-1R 抑制剂。除腱鞘巨细胞瘤外，和誉还在同步大力推进 Pimicotinib 在多种肿瘤和非肿瘤适应症中的临床，力争尽快最大程度发挥该项目的治疗和商业化潜力。

此外，"2022 年，我们的 FGFR4 抑制剂 Irpagratinib 在针对晚期肝癌的临床 1b 期试验中展现出 22%-33%（BID 剂量组）的 ORR, 不但是同类最优，甚至能成为同类首创。因为此前全球范围内的三四款 FGFR4 抑制剂的临床早期 ORR 仅有百分之十几，都还未能推进到注册性临床试验。" 陈椎博士表示，" 我们会在 2023 年完成拓展研究，确定最好的给药剂量和方式，争取尽快进入注册性临床。" 同时，和誉医药还在对中国内地 FGF19 过表达的晚期 HCC 患者进行 Irpagratinib 联合抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗的临床Ⅱ期试验，该试验目标是冲击一线疗法，以期获得更大的市场机会。

2022 年 12 月 8 日， 和誉泛 FGFR 抑制剂 Fexagratinib 对尿路上皮癌患者的初步Ⅱ期安全性及疗效结果公布。"Fexagratinib 在该试验初期展现出 30.8% 的 ORR，与全球在尿路上皮癌唯一已经获批的 FGFR 药物 erdafitinib 相当。" 陈椎博士介绍，" 尿路上皮癌我们将继续力推 Fexagratinib 的开发。FGFR 作为泛肿瘤靶点， 还与多个适应症密切相关，包括肺癌、胆管癌、胃癌、乳腺癌等。和誉在这个领域打造了 Fexagratinib、061、121 三个叠代 FGFR 项目，均已进入临床试验阶段。" 目前和誉医药已与百济神州就 Fexagratinib 与替雷丽珠单抗针对 FGFR2/3 变异的尿路上皮癌的联合疗法建立合作伙伴关系，其他 FGFR 突变的临床试验也在计划中。Fexagratinib 已于 2022 年 3 月美国食品药品监督管理局授予治疗胃癌的孤儿药认定。

"Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib 这三个的概念验证试验刚好都是在中国完成的，但它们的早期临床试验都曾在境外多个其他国家地区开展。"

所有的国内药企都有进入欧美市场的强烈愿望，与外企合作已经成为中国新药项目出海的主要模式。

陈椎博士介绍，在早期研发阶段与国外药企合作，能更高效地加速和誉研发创新、拓展疾病领域及进入全球市场。2022 年初，和誉与礼来达成了总里程碑高达 2.58 亿美元的全球范围内早研项目合作。以类似这样的合作为基础，和誉在新一代 EGFR、KRas、合成致死等多个领域都取得了新的突破，推出多个优质 PCC，在 AACR 及 EORTC 等多个全球研发会议中展示。

陈椎博士继续介绍：" 到了临床阶段我们的境外合作主要有两类形式。首先，在美国、澳大利亚、中国台湾等地开展临床试验，过去两三年已成功完成四五个早期临床试验。但当项目进入全球大规模临床研究时，就需要与 MNC 或在某些领域有专长的国外公司达成合作，把项目国外权益不同形式转让，我们收取里程碑及商业分成，或是共同开发，共同对欧美临床进行投入。"

事实上，和誉医药的 BD 商务合作非常多样化和活跃，有 license out、战略合作、联合用药合作，有早期共同研发，跟罗氏、阿斯利康、X4、礼来这些公司都有合作。在每年 2-3 个 PCC 的内部高效研发下，对外合作的机会不断增加，授权收益也自然获得提升。

" 我们已经进入了发展的第二阶段，未来有能力选择一些高风险高回报的项目。在这个阶段，我们更倾向做治疗领域和治疗方式的拓展，向肿瘤以外的领域走，走向联合疗法，围绕小分子新药研发的技术以及转化医学进行突破。" 陈椎博士如是说。

采写：新快报记者 梁瑜