近日，西安医学院第一附属医院普通外科一病区安艳新副主任课题组研究发现，联合抑制 EGFR 可显著增强 NAT10 抑制剂重塑蛋白（Remodelin）对结直肠癌的治疗效果。该研究验证并探索了 5-Fu 诱导 NAT10 下调的机制，揭示了 NAT10 通过 ac4C 修饰破坏 ERRFI1 mRNA 的稳定性，进而导致 EGFR 再激活，相关工作以 "EGFR inhibition augments the therapeutic efficacy of the NAT10 inhibitor Remodelin in Colorectal cancer" 为题发表在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》（影响因子：11.4）。

结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。虽然大多数早期 CRC 患者可以通过手术治愈，但伴有转移的 CRC 患者生存率依然很低。近年来，标准化疗联合靶向治疗策略改善了结直肠癌患者预后，然而，在治疗前或治疗期间出现的耐药性是结直肠癌患者无法长期获益的拦路虎，也是患者预后不佳的主要原因。因此，探索如何提高化疗敏感性和研发新的分子治疗靶点是目前结直肠癌领域的研究热点。

N- 乙酰转移酶 10（NAT10）是唯一已知的 ac4C"writer" 蛋白，是 RNA 代谢的关键调节因子，与多种癌症进展有关。近期研究发现 NAT10 特异性抑制剂重塑蛋白可以逆转耐药并促进肿瘤细胞凋亡。然而，由于 CRC 异质性较高，重塑蛋白治疗的益处尚未明确。在本研究中，我们评估了 NAT10 在结直肠癌中的作用和机制，以及重塑蛋白的治疗效果。尽管 NAT10 敲除抑制了 PI3K-AKT 通路并在一定程度上抑制了 CRC 的进展，但单独使用重塑蛋白治疗仅诱导了 CRC 细胞周期阻滞，治疗效果有限。进一步整合转录组测序、ac4C RNA 乙酰化免疫沉淀测序（acRIPseq）、RNA 免疫沉淀测序（RIP-Seq）及其他分子生物学实验，我们发现，ERRFI1 是 NAT10 的直接靶点，而 UBR5 通过泛素化降解途径介导 NAT10 降解。基本机制如下，5-Fu 治疗后 NAT10 表达下降，减少 ERRFI1 mRNA ac4C 修饰调节，导致 ERRFI1mRNA 的稳定性下降，这种稳定性的降低随后激活了 EGFR 通路，抵消了对 CRC 的抑制作用。因此，重塑蛋白联合 EGFR 特异性单抗 - 西妥昔单抗有望成为 CRC 治疗新的策略。

西安医学院第一附属医院普通外科一病区副主任安艳新为该文的通讯作者。近年来，普通外科持续关注消化道肿瘤微创手术和多药耐药等研究热点和难点，邀请国内知名专家来院查房、授课及手术演示，不断提升诊治水平。科室长期重视科研工作，在基础研究和临床研究方面积极探索，寻求创新，通过引进科研岗博士、参与院校合作等多种模式培养人才，力求提高科室科研实力。

安艳新，外科学博士，副主任医师、硕士研究生导师。

普通外科一病区（肝胆胃减重外科）副主任

香港中文大学威尔斯亲王医院微创中心访问学者

中华肥胖与代谢病电子杂志 青年编委

现代肿瘤医学杂志 青年编委

陕西省中西医结合学会胃肠道疾病多学科协作专委会副主任委员

陕西省保健学会消化道疾病微创外科专委会常务委员

陕西省中西医结合减重与代谢外科专委会常务委员

中国第五批赴马里维和医疗队成员，获联合国和平勋章，个人三等功

2022 年度支援内蒙古抗疫先进个人

擅长胃肠道肿瘤、胆道结石、胰腺疾病、减重与代谢疾病以及腹股沟疝的微创治疗。主持国家自然科学基金、陕西省卫生健康委员会面上项目、西安医学院第一附属医院横向课题等项目，发表专业相关 SCI 论文 10 余篇。

来源 / 西安医学院第一附属医院