氨基观察 - 创新药组原创出品
作者 | 蔡九
7 月 10 日，恒瑞医药发布公告，其核心肝癌一线疗法 " 双艾 " 组合（卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）针对不可切除 / 转移性肝细胞癌的生物制品上市许可申请（BLA），再度收到 FDA 第三封完整回复信 CRL。
三次申报、三次碰壁。
这套方案早已在国内获批，临床数据也创下晚期肝癌一线 23.8 个月中位总生存期的亮眼纪录，是国产肝癌靶向免疫联合方案中的标准方案。此番连续闯关失利，业内难免唏嘘。
但放在恒瑞，乃至中国创新药全球化布局的坐标系里，" 双艾 "FDA 闯关的成败，早已不是成色的定义。
对恒瑞自身而言，从全球多中心临床搭建到海外商业化团队、全球 BD 团队铺设，恒瑞整套全球化产业体系正逐渐成型，出海不再单靠一款单品攻坚。三次申报积累下的监管沟通、海外临床设计、FDA 审批逻辑认知，都是后续管线出海实打实的试错经验；
放大到整个中国创新药行业，" 双艾 " 三战 FDA 的全过程，更是为所有计划进军美国市场的国产创新疗法完整展示：在欧美严苛药审标准下，国产新药出海必须补齐哪些功课。
单品闯关失利只是短期结果，整条赛道的出海方法论，正在一次次碰壁中逐步成型。
PD-1 生产场地整改通关，却意外再收 CRL
业内复盘恒瑞 " 双艾 " 三收 CRL 的全过程，能读出极具行业参考价值的信号。
持续三年的三轮审批阻碍中，FDA 自始至终没有对这套组合 23.8 个月中位总生存期的临床数据提出质疑，疗效、安全性均不存在硬伤，产品本身的临床竞争力已经通过海外标准检验。可即便手握亮眼临床结果，申报依旧三度受阻，背后的监管逻辑值得拆解。
完整申报脉络始于 2023 年，恒瑞正式向 FDA 递交 " 双艾 " 肝细胞癌一线 BLA，海外闯关的坎坷之路自此开启。
2024 年 5 月，第一封 CRL 下发，两大阻碍因素直指卡瑞利珠单抗生产场地缺陷，叠加多国出行限制，海外临床中心核查无法全部完成；
2025 年 3 月，二次申报再次收到回复信，FDA 仍针对 PD-1 生产场地现场检查提出补充整改要求。
据了解，前两次检查中发现的 PD-1 生产场地全部问题，恒瑞均完成整改并得到 FDA 认可。本以为扫清最大生产障碍后申报能稳步推进，质控卡点却转移至另一款药物阿帕替尼的相关生产场地。
本次第三封 CRL 的核心症结，来自 2026 年 4 月 FDA 对阿帕替尼相关生产场地开展常规 cGMP 监督检查时提出的观察项。极具反差的是，同一个生产场地 2025 年已顺利通过欧盟官方 GMP 核查，一边通关、一边遇阻，直观暴露出欧美两套药品监管体系的标准差异。
公开信息显示，恒瑞已针对 FDA 的反馈意见制定改进措施，并定期与 FDA 沟通整改进展；同时持续联动海外合作方 Elevar Therapeutics，梳理后续申报计划。
但这件事背后释放的信号，确实值得业内重点关注。
不只是个例，FDA 海外工厂监管全面收紧
" 双艾 " 接连踩线绝非个案，背后是 FDA 近两年来监管尺度的系统性收紧。
2025 年 5 月，FDA 将无预警突击飞检全面覆盖所有供货美国的海外药企、医疗器械及生物制剂工厂，彻底取消海外企业提前获知检查计划的缓冲期。
监管执行力度肉眼可见的持续加码。2025 财年 FDA 海外突击检查达 233 次，同比激增 45%；海外工厂整体核查通过率仅 52%，近半数厂区查出数据完整性或 cGMP 方面的重大缺陷。
自 2025 年起，多家国内药企接连收到 FDA 483 函与警告信。核查范围覆盖无菌控制、清洁验证、工艺管控、数据溯源、偏差调查、设备管理等 GMP 全链条，审核颗粒度、系统性和检查标准全面抬升，海外产线通关门槛大幅提高。
从更宏观的视角来看，FDA 监管趋严并非孤立事件。美国近年持续推动医药产业链本土回流，供应链安全上升至产业安全层面。
政策与产业逻辑虽需分开看待，FDA 审批标准是否受美国高层政策影响尚无定论，但仅依靠亮眼临床数据就能顺利出海美国的时代，已然落幕。
不再只比拼临床数据，出海新逻辑已到来
无论对行业还是恒瑞自身，" 双艾 " 组合都早已不再是出海叙事的核心焦点。在近几年中国创新药出海浪潮下，行业看点已经发生转变。
单看恒瑞自身，" 双艾 " 组合出海与否早已不能作为评判其全球化能力的标尺。作为国内最早践行国际化战略的药企之一，恒瑞的全球化棋局从来不是单一 " 押宝 "，而是早就在研发布局、自主商业化以及外部合作等多条轨道上构筑了全体系矩阵。就在 25 年，恒瑞在全球生物医药创新的核心地区—美国波士顿建立了临床研发与合作中心，也聘请了国际首席医学官，积极推动海外自主开发与注册。
而 BD 模式的不断升级，也是恒瑞一直在尝试多元化国际方式的体现。
近三年恒瑞落地 13 笔海外对外授权交易，潜在总交易金额突破 400 亿美元，合作版图从区域 Biotech 延伸至 BMS、GSK、默沙东等全球顶级跨国药企，搭建起 License-out 授权、合资新公司、全球战略联盟三条并行的出海路径。
2026 年 5 月，恒瑞与百时美施贵宝达成涵盖 13 条管线的全球合作，潜在交易总额 152 亿美元，双方还将同步推进全球联合商业化落地。这笔重磅合作的价值不止账面现金流，更核心的是完成全产业链国际化能力打磨——从早期研发、全球多中心临床设计，到海外注册、商业化落地，完整搭建对标跨国药企的全球运营体系。
但这不代表 " 双艾 " 的进展失去参考意义。
某种意义上，" 双艾 " 美国申报全程，是恒瑞完成的一轮海外监管全真模拟。连续三轮 CRL 积累的产线质控、FDA 沟通、海外注册整改经验，将直接复用至后续所有管线出海项目。
恒瑞作为国内创新药龙头，在出海进程中也需要耗费时间打磨体系，以持续适配不同海外国家、地区差异化审批规则，这一经历无疑为行业提供重要参考：全球化，从来不只是临床数据单一维度的对抗，而是研发、全球注册、生产质量体系、供应链、海外商业化运营的综合体系竞争。甚至，不同市场之间，合规标准、监管逻辑、落地运营要求也存在显著差异，企业必须因地制宜搭建适配体系。谁能更快完成这一适配过程，谁才真正拥有谈及全球化的底气。
