惰性系统性肥大细胞增多症 ( ISM ) 是系统性肥大细胞增多症中最常见的亚型 , 是一种由肥大细胞积聚引起的克隆性疾病。ISM 患者通常伴有终生的皮肤、胃肠道、神经认知、肌肉骨骼以及全身性症状 , 生活质量明显下降。目前针对 ISM 的治疗选择十分有限 , 患者多依赖于支持治疗药物 , 但支持治疗通常仅可实现缓解症状 , 且伴随严重副作用。随着研究者对 SM 分子病理学的深入理解 , 发现了 KIT D816V 突变在发病机制中的重要作用。在这一背景下 , 新型、强效、高选择性 KIT 抑制剂阿伐替尼的临床应用为 ISM 的治疗变革带来了突破口。近期 , 国外学者报道了阿伐替尼在 ISM 患者中开展的随机双盲 II 期试验的结果 , 为阿伐替尼的临床应用提供了坚实的初步循证。

PIONEER 研究是一项 II 期、随机、安慰剂对照、双盲试验 , 旨在评估阿伐替尼与安慰剂在 ISM 患者中的疗效和安全性。入组标准包括年龄 18 岁及以上 , 此外 , 患者需要具有中度至重度症状 ( 在 14 天的筛查期内 , 平均总症状评分 ≥28 ) , 且尽管接受了至少两种最佳支持治疗 ( BSC ) 药物 , 症状未能得到控制。

该研究囊括了 3 个部分 , 第 1 部分确定了阿伐替尼的推荐剂量。而在该研究的第 2 部分 , 入组的 212 例患者按 2:1 的比例随机分配接受每日一次 25mg 阿伐替尼联合 BSC 或安慰剂联合 BSC, 共治疗 24 周。完成 24 周阿伐替尼或安慰剂治疗后 , 所有患者都有资格接受每日 25mg 阿伐替尼治疗 , 最长可达 5 年 , 该研究内容是 PIONEER 研究的第 3 部分 , 目前正在进行中。

研究主要终点是意向治疗人群从基线到第 24 周总症状评分 ( TSS ) 的平均变化值 ( 评分范围从 0~110 ) 。关键次要终点包括血清类胰蛋白酶水平减少 ≥50% 的患者比例 ; 外周血中 KIT D816V 变异等位基因频率减少 ≥50% 的患者比例 ;TSS 减少 ≥50% 和 ≥30% 的患者比例以及骨髓活检出的肥大细胞负荷减少 ≥50% 的患者比例。

近年来 , 研究者逐渐认识到 SM 是一种由 KIT 基因突变驱动的克隆性疾病 , 该突变存在于约 85-90% 的成人患者中 , 这一发现推动了 KIT 靶向治疗在该疾病中的开发和研究。PIONEER 研究显示阿伐替尼不仅能够明显缓解 ISM 患者的疾病症状 , 同时可抑制异常肥大细胞的增殖 , 进而改善了患者的生活质量 , 这一积极结果无疑预示着 ISM 患者的管理模式将迈向新纪元 , 从对症治疗转换为精准靶向治疗。同时 , 基于该研究结果 , 阿伐替尼目前已经成为第一个也是目前唯一一个被批准用于治疗 ISM 的药物。目前发表的 PIONEER 研究结果持续时间较短 , 尚不足以全面评估阿伐替尼的长期疗效和安全性 , 但是相信随着未来该研究 5 年长期随访结果的公布 , 阿伐替尼在 ISM 治疗与管理中的重要地位将进一步巩固并提升。