阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其病理变化可能在临床症状出现前数十年就已开始。体重指数（BMI）的下降被认为是 AD 早期生理变化的潜在标志之一，但这一现象与 AD 风险之间的双向关系（即高 BMI 增加 AD 风险，而 AD 病理又导致体重下降）使得其时间顺序难以厘清。

此前基于英国生物银行（UK Biobank）的研究提出，AD 相关基因可能从 47 岁左右开始影响 BMI，但该结论需在独立队列中得到验证。本研究利用美国 " 全民研究计划 "（All of Us, AOU）的纵向数据，通过反向孟德尔随机化方法，探讨了 AD 遗传风险评分（AD-GRS）与 BMI 的年龄特异性关联，旨在确定 AD 相关体重下降的起始年龄。

研究团队从 AOU 数据库中筛选了 197,619 名 30 岁及以上参与者的 2,747,421 条 BMI 记录（平均每人 14 次测量），排除了基因数据缺失或关键协变量（如吸烟、性别）信息不全的个体。AD-GRS 基于 Kunkle 等和 Bellenguez 等的全基因组关联研究（GWAS）中确定的 AD 显著相关位点（分别包含 23 个和 83 个单核苷酸多态性，SNPs），并纳入载脂蛋白 E（APOE）ε 4 等位基因的两个 SNPs 进行加权计算。

BMI 数据来自电子健康记录中的身高和体重测量值。统计分析采用线性混合模型，按年龄分层（每 10 岁一组），并调整人口学特征、教育水平、吸烟状态和遗传祖先的主成分（PCs）。为精确识别 BMI 开始下降的年龄阈值，研究进一步构建了允许 BMI 在特定年龄后随 AD-GRS 分化的模型，通过 10 折交叉验证选择最优阈值。

结果显示，AD-GRS 与 BMI 的关联呈现明显的年龄依赖性。在 30-39 岁（β = − 0.019，P=0.62）、40-49 岁（β =0.049，P=0.176）和 50-59 岁（β = − 0.012，P=0.678）人群中未观察到显著关联，但从 60 岁开始，AD-GRS 与 BMI 呈负相关：60-69 岁组 β = − 0.060（P=0.026），70-79 岁组 β = − 0.209（P<0.001），80 岁以上组 β = − 0.141（P=0.019）。敏感性分析排除 APOE ε 4 位点后，80 岁以上组的关联不再显著，但其他年龄段的模式保持一致。

更精细的年龄分层分析（± 1 岁）表明，AD-GRS 对 BMI 的影响系数在 47 岁达到峰值（β =0.102，P=0.093），随后逐渐下降，54 岁时首次转为负值。最优阈值模型确定 BMI 分化的起始年龄为 50 岁（均方误差最小），此时高 AD-GRS（90 百分位）与低 AD-GRS（10 百分位）个体的 BMI 轨迹开始显著分离。这一结果在 Bellenguez 等位点构建的 AD-GRS 和体重替代 BMI 的分析中均得到验证。

本研究首次在多样化美国人群中证实，AD 相关基因从 47-54 岁开始加速与年龄相关的体重下降，这一效应在 60 岁后尤为显著。这一发现与 UK Biobank 研究的结果高度一致，支持体重下降作为 AD 早期病理生理变化的标志，且其发生时间可能比临床诊断提前近 30 年。

研究优势包括大规模纵向数据、多基因评分验证以及针对反向因果的孟德尔随机化设计。局限性在于缺乏 AD 生物标志物数据，且可能存在选择偏倚或多效性干扰。未来需结合神经影像和代谢标志物进一步验证，并为 AD 早期干预提供时间窗口的参考。

参考资料：

[ 1 ] Choi M, Zimmerman SC, Buto PT, et al. Association of genetic risk score for Alzheimer ’ s disease with late-life body mass index in all of us: Evaluating reverse causation. Alzheimer ’ s Dement. 2025;21:e14598. https://doi.org/10.1002/alz.14598

撰文 | 梅斯医学

编辑 | 木白

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