甲状腺眼病 ( Thyroid Eye Disease,TED ) 是一种与甲状腺功能异常相关的自身免疫性眼眶疾病。常见于 Graves 病患者 , 但也可发生于桥本甲状腺炎等其他甲状腺疾病患者。主要表现为眼球突出、眼睑退缩、复视、视力下降等。其发病机制与自身免疫反应有关 , 甲状腺抗原与眼眶组织抗原存在交叉反应 , 激活免疫系统 , 导致眼眶内脂肪组织和眼外肌炎症、肿胀 , 引起一系列眼部症状 , 临床常依照疾病活动度将之分为活动期及非活动期。在非活动期眼眶组织的炎症反应相对稳定或已逐渐消退 , 但之前炎症造成的眼部结构改变和功能损害却持续存在。此时 , 治疗的主要目标是改善外观畸形和恢复眼部功能。然而 , 实现这些目标面临诸多挑战 , 可供选择的有效治疗方法相对有限。因此接下来 , 我们特别邀请北京大学第三医院田彦杰教授结合多年临床实践及诊治经验 , 为我们带来甲状腺眼病治疗经验的宝贵分享。

激素治疗只能 " 压制炎症 ", 还自带副作用 , 对于非活动甲状腺眼病 " 束手无策 "

" 尽管激素治疗在活动期甲状腺眼病中具有一定应用 , 其作用在于抑制炎症反应 , 减轻炎症对眼部组织的持续刺激。但由于非活动期病情已处于相对稳定的阶段 , 激素治疗难以逆转已经形成的结构改变 , 如纤维化的眼外肌、增生的眼眶脂肪组织等。"田彦杰教授指出, 而且 ," 长期使用激素会带来一系列严重副作用 , 如骨质疏松、血糖升高、感染风险增加等 , 使得临床医生在使用激素时需谨慎权衡利弊 , 这也限制了激素在非活动期甲状腺眼病治疗中的应用范围和效果。"

手术治疗改造眼球突出、复视等难题 , 一不小心就可能 " 翻车 ", 效果还得 " 开盲盒 "!

除激素外 , 眼眶减压术是应对严重眼球突出的重要手段。但该手术操作复杂 , 风险较高 , 需要经验丰富的医生团队进行。田彦杰教授直言:" 手术过程中要精确去除眼眶壁的骨质以扩大眼眶容积 , 同时避免损伤周围重要的神经、血管等结构 , 稍有不慎就可能引发严重并发症 , 如视力下降、眼外肌损伤等 , 而且并非所有患者都能通过手术达到理想的外观改善效果。" 眼外肌手术可用于纠正因眼外肌纤维化导致的复视。但由于眼外肌的病变程度和个体差异 , 准确评估和调整眼外肌的手术量十分困难 , 往往需要多次手术才能取得一定效果 , 且部分患者的复视症状难以完全消除。眼睑手术虽然能在一定程度上改善眼睑退缩等外观问题 , 但术后可能出现眼睑闭合不全、眼睑瘢痕等并发症 , 影响手术效果和患者的生活质量。

替妥尤单抗精准刺破甲状腺相关眼病治疗困境

甲状腺相关眼病的关键致病靶细胞——眼眶成纤维细胞 ( OF ) 表面高表达 IGF-1R 和促甲状腺素受体 ( TSHR ) , 协同促进 OF 增殖和脂肪化 , 促使甲状腺相关眼病发生发展 ; 同时 IGF-1 通过结合 OF 上的 IGF-1R 激活 PI3K 通路 , 促进 OF 增殖和脂肪形成。在活动期 : 炎症细胞因子释放 , 产生透明质酸等细胞外基质蛋白 ,OFs 分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞 , 引起组织扩张。在非活动期 : 无明显炎症临床表现 , 但 IGF-1R 在 OFs 上持续过表达 , 继续产生透明质酸等细胞外基质蛋白 , 突眼持续存在 , 并形成纤维化。

IGF-1R 信号通路在活动期及非活动期的作用及其引发的临床症状

替妥尤单抗 ( Teprotumumab ) 是一种针对胰岛素样生长因子 -1 受体 ( IGF-1R ) 的单克隆抗体。其作用机制是通过与 IGF-1R 特异性结合 , 阻断 IGF-1 与 IGF-1R 的相互作用 , 从而抑制 IGF-1R 信号通路的激活。替妥尤单抗通过阻断这一信号通路 , 减少眼眶成纤维细胞的活化和细胞外基质的产生 , 从而减轻眼眶内的炎症和肿胀 , 改善甲状腺相关眼病的症状 , 如降低眼球突出度、改善复视和眼部功能等。

替妥尤单抗治疗 TED 作用机制

鉴于 IGF-IR 这一靶点对甲状腺眼病的重要作用 , 我国科学家也对其进行了相关药物的研发。其中 , 由信达生物研发的替妥尤单抗 N01已经第一个在中国人群中完成了 III 期临床研究 ( RESTORE-1 研究 ) , 且取得了亮眼的结果。RESTORE-1 研究共纳入 82 例患者 , 按照 2:1 随机分配到替妥尤单抗 N01 组和安慰剂组。治疗时间为 24 周。主要研究终点为第 24 周时研究眼的眼球突出应答率 ( 即研究眼的眼球突出较基线减少 ≥2mm, 且不伴有对侧眼眼球突出增加 ≥2mm 的受试者百分比 ) 。

突眼改善情况 :替妥尤单抗 N01 组眼球突出应答率为 85.8%, 安慰剂组仅为 3.8%, 差异具有统计学意义。替妥尤单抗 N01 组眼球突出度较基线回落 2.85mm, 而安慰剂组研究眼的眼球仅回落 0.02mm ( P<0.0001 ) , 替妥尤单抗 N01 显著改善了患者的突眼度。

复视的变化 :合并 II、III 期研究数据进行分析 , 治疗 24 周时 , 替妥尤单抗 N01 组较安慰剂组复视显著改善。

甲状腺眼病临床活动评分 ( CAS ) 的变化 :第 24 周时 , 替妥尤单抗 N01 组研究眼的 CAS 值达到 0 或 1 分的受试者百分比为 83.5%, 而安慰剂组为 16.6% ( P<0.0001 ) , 替妥尤单抗组显著高于安慰剂组。

此外 , 既往参与 RESTORE-1 研究的部分患者 , 后续进入了开放标签的拓展期研究 :13 例既往未接受过替妥尤单抗 N01 治疗的受试者已转为为非活动期 , 在拓展研究中了 8 次替妥尤单抗 N01 治疗 ( 首次给药剂量为 10 mg/kg, 后续 7 次维持剂量为 20 mg/kg, 每 3 周 1 次 ) , 结果显示 :第 24 周时 13 例非活动期受试者研究眼眼球突出应答率为 46.2%。

同样 , 海外研究团队针对慢性非活动期甲状腺眼病开展了一项随机双盲研究 , 也显示出替妥尤单抗在非活动期甲状腺眼病的良好效果 5: 研究纳入了病程在 2-10 年且 CAS 评分 ≤1 分的 62 例甲状腺眼病患者 ( 其中 42 例患者接受替妥尤单抗的 8 次周期性治疗 ,20 例患者接受同等剂量的周期性安慰剂治疗 ) ,第 24 周时 , 替妥尤单抗组眼球突出平均下降 2.41mm, 且在所有时间点均优于安慰剂组。

在基线和第 24 周时对替妥尤单抗组中的 6 名患者 ( 12 只眼睛 ) , 进行了眼眶 MRI 检查。眼眶后总肌肉体积较基线平均减少 24.95%, 与眼球突出改善直接相关 , 其中下直肌平均体积减少 24.31%, 上直肌减少 20.07%, 内直肌减少 15.1%, 外直肌减少 28.85%。观察到眼眶脂肪体积平均减少 34.63%。

综合以上研究结果 , 包括活动期及非活动期 , 替妥尤单抗均能够显著改善甲状腺眼病患者的眼球突出度、疾病活动程度和生活质量 , 且研究治疗期间 , 整体安全性良好。

宝剑在手——斩断甲状腺眼病困局

在 2025 年 3 月 14 日 , 国家药品监督管理局正式批准信达生物研发的替妥尤单抗 N01 注射液上市 ,用于甲状腺眼病治疗。这一成果意义非凡 , 它是中国首款获批治疗甲状腺眼病的靶向药物 , 打破了国内该领域 70 年无新药的僵局。

田彦杰教授提出:" 目前在指南应用上 ,近期国内外多项临床治疗指南和专家共识已将替妥尤单抗作为甲状腺眼病二线治疗的推荐方案。尤其是对于伴有明显突眼和 / 或复视的患者 , 靶向 IGF-1R 的生物制剂可作为首选治疗。这意味着信达生物的替妥尤单抗 N01 凭借其作用机制上对 IGF-1R 信号通路的阻断优势 , 以及良好的临床疗效 , 会在甲状腺眼病治疗指南体系中占据重要地位 , 为临床医生提供了有力的新治疗武器。

参考文献

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转载自微信公众号《代谢信鸽》