文 | 氨基观察

CD47 靶点的拐点，还要再等等。

6 月 30，辉瑞宣布其从 Trillium 收购而来的 CD47 靶向药物 maplirpacept，在治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中的 2 期临床，因患者招募困难而终止。

此前，来自 Trillium 的另一种抗 CD47 产品 ontorpacept 已悄然消失在辉瑞的管线中。

尽管辉瑞声称终止 maplirpacept 临床的决定，并非基于任何安全性或有效性方面的担忧，还将继续研究在其他血癌中的应用。然而，这仍意味着，辉瑞 2021 年以 22.6 亿美元收购 Trillium，获得的核心资产彻底受挫。

作为曾与吉利德、ALX oncology 等 CD47 先驱、并驾齐驱的玩家，辉瑞的 " 撤退 " 无疑是对本就充满争议的 CD47 靶点的又一记重锤。

这个曾被寄予厚望的 " 明星靶点 "，失败早已不是新鲜事：吉利德旗下 magrolimab 的多项临床试验因安全性问题频频遇挫，ALXoncology 的 Evorpacept 也因疗效不足在早期研究中折戟……一连串的失利让市场对 CD47 的前景充满疑虑。

当然，尽管前路荆棘，但行业仍未放弃。就在辉瑞宣布终止试验的同一天，复宏汉霖却与 HanchorBio 签署重大对外许可协议，加码 CD47 领域。

一边是巨头退场的 " 寒意 "，一边是企业逆势布局的 " 热度 "。这场围绕 CD47 的研发博弈，正迎来最关键的审视时期。

22.6 亿美金布局遇冷

2021 年，辉瑞以 22.6 亿美元收购 Trillium Therapeutics，将其 CD47 靶向药物 maplirpacept（TTI-622）和 ontorpacept（TTI-621）收入囊中。这笔交易曾被视为辉瑞在免疫肿瘤领域的关键布局。

彼时 CD47 靶点所承载的期待，丝毫不逊色于 PD-1。

作为一种广泛表达于多种癌细胞表面的跨膜糖蛋白（尤其高表达于血液肿瘤中），CD47 的 " 致癌机制 " 很明确。

一方面，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白（SIRP α）结合，释放出 " 别吃我 " 信号，帮助肿瘤细胞逃逸吞噬。另一方面，CD47 可与血小板反应蛋白 -1（TSP-1）结合，抑制信号转导并促进肿瘤细胞的增殖。

基于此，CD47 成为血液系统恶性肿瘤研究中的热点。市场期待着，CD47 作为免疫逃逸的关键靶点，能够复制 PD-1 的成功。而 Trillium 的管线，则能够帮助辉瑞在百亿竞赛中抢占先机。

第一代 CD47 药物的严重临床副作用主要是血液不良反应，包括红细胞和血小板数量下降。为应对一代 CD47 药物的安全性隐患，Trillium 采用了降低 CD47 药物与红细胞结合能力的抗体差异化设计策略，以此避免对红细胞的杀伤。

简单来说，二者都是 IgG Fc 融合蛋白，ontorpacept 的抗体亚型为 IgG1，对 CD47 释放的信号抑制作用强烈，主打复发 / 难治性 DLBCL 适应症。

而 maplirpacept 则采用 SIRP α -IgG4Fc 融合蛋白设计，相对来说，减弱了 Fc 激活实现温和吞噬。更关键的是，该分子经过工程化后对红细胞亲和性极低，理论上可避开贫血副作用。

正是这些差异化卖点，让辉瑞决心豪掷重金收购 Trillium，成为 CD47 先驱之一。

然而，2024 年 ontorpacept 悄然从管线中消失。不久前，辉瑞又宣布 maplirpacept 因招募困难终止与来那度胺联合治疗 r/r DLBCL 的 2 期临床。

值得注意的是，这项临床于 2023 年 8 月启动，目前仅入组 6 例患者，尽管辉瑞声称该决定并非基于任何安全性和 / 或有效性方面的担忧，但是，考虑到 DLBCL 并非罕见病，作为最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，患者群体并不小。加之辉瑞强大的临床开发能力和资源，理论上，不应该存在招募困难的问题。

医生和患者的顾虑，直指 CD47 靶点挥之不去的阴影，安全性危机。毕竟，这是目前 CD47 尚未逃开的魔咒。

接连折戟

辉瑞的 " 撤退 "，再次凸显 CD47 靶点的突围难度。这个曾被视为新癌症药物希望的靶点，正被一连串失利笼罩。

辉瑞发布公告之前的 4 月份，ALX Oncology 的 evorpacept 再次传来失败消息：其与 K 药联用治疗晚期头颈部鳞状细胞癌的试验中，未显示出优于 K 药单药的疗效。

随着 evorpacept、maplirpacept 的受挫，海外目前已无进入临床 2 期的 CD47 单抗管线。

更早前，最受关注的是吉利德对其 CD47 抑制剂 magrolimab 的投入和放弃。

吉利德以 49 亿美元高价收购 Forty Seven，获得了 magrolimab。然而，在一项针对未经治疗 MDS 的 3 期临床中表现惨淡：263 名接受 magrolimab 治疗的患者中，有 76.4% 发生了≥ 3 级 TEAEs。更难以接受的是，magrolimab 增加了患者的死亡风险（中位生存期 15.9 个月 VS 对照组 18.6 个月）。

这一结果也彻底暴露出 CD47 靶点的核心困境——毒性与疗效的平衡，难以达成。

CD47 抗体高亲和力容易被 " 中和 "，引发 " 抗原沉默 "，因此治疗需提高剂量。但 CD47 高表达于正常红细胞，高剂量会带来贫血、溶血等严重血液毒性问题。

辉瑞的 maplirpacept 虽通过 SIRP α -IgG4 融合蛋白尝试减毒，但过度弱化结合力而使得疗效不足，进而采用高剂量给药。

临床上，ontopacept 和 maplirpacept 的最大剂量分别为 2 mg/kg 和 24 mg/kg。尽管临床结果中 maplirpacept 导致的≥ 3 级不良事件比 ontorpacept 更少，但还是有 30% 的血小板减少事件出现。

不过，辉瑞尚未完全放弃，仍在试图挽救这一高价收购的资产。其表示 maplirpacept 仍在开展多发性骨髓瘤的 1 期临床试验，以及联合 Columvi（CD20 × CD3）和 Gazyva（CD20）治疗 r/r DLBCL 的 1 期临床治疗试验。

坚守与新入局者

如同辉瑞一样，尽管遭遇重重困难，ALX Oncology 也未放弃。

作为少数能挺到现在的抑制剂，ALX Oncology 的 evorpacept 已在多种适应症上 " 排雷 "。

早先 ALX Oncology 的 evorpacept 的适应症选择与吉利德一样，首推 MDS 和 AML。但对比阿扎胞苷（Azacitidine）单药疗效，evorpacept + Azacitidine 联用并没有在 MDS 上取得显著改善，基于此，AML 这一适应症也被迫放弃。

随后 evorpacept 与 K 药联用，未能提高晚期头颈部鳞状细胞癌的客观缓解率，意味着 ALX Oncology 的又一次尝试失败。

尽管如此，ALX Oncology 仍在探索新的适应症或药物组合应用。从最新的研发汇报来看，公司已启动两项新的临床实验，包括联合 trastuzumab（靶向 HER2）治疗 HER2 阳性乳腺癌的 2 期临床试验 ASPEN-Breast，以及联合 cetuximab（靶向 EGFR）用于治疗结直肠癌的 1 期临床试验 ASPEN-CRC。

ALX Oncology 选择坚守的同时，还有药企选择新入局 CD47。

就在辉瑞宣布终止临床试验的同一天，复宏汉霖宣布支付 1000 万美元的首付款，以及总额高达 1.92 亿美元的开发与注册里程碑付款，获得汉康生物 CD47 抑制剂 HCB101 在中国、东南亚特定国家及中东和北非地区特定国家的权益，以及在日本市场的优先谈判权。

复宏汉霖也并非盲目 " 下注 "，除了出于对前 CEO 刘世高博士的信任，更多是看上了 HCB101 在血液安全性上的优势。

HCB101 并非 CD47 单抗，而是 SIRP α -Fc 融合蛋白。从此前公布的 1 期临床实验结果来看，32 例晚期实体瘤或非霍奇金淋巴瘤患者中，贫血事件发生率为 17%，且均为 1-2 级。目前 HCB101 针对实体血液系统恶性肿瘤及实体瘤的试验已推进至 2 期临床。

更多的探索

复宏汉霖之前，国内已有多家药企布局于此。

在单药进展方面，康方生物的单抗莱法利（AK117），通过改造抗体的 CD47 蛋白结合构像，让它尽可能结合更少的红细胞，减少红细胞凝集。在 1 期爬坡实验中，AK117 最高给药队列为 45mg/kg。

疗效上，在针对 MDS 的临床 Ib 期临床试验中，27 例可评估患者中 CR 率为 48.1%， 24 例随访≥ 3 个月的可评估患者中，CR 率进一步升至 54.2%。

去年 8 月，康方生物启动了全球范围的 AK117 联合阿扎胞苷，治疗初诊较高危 MDS 的 2 期临床。

除单药探索，国内药企在 CD47 靶点上还在尝试更多。

在联合疗法上，宜明昂科的 IMM01 正在推进两项 3 期临床，分别为 IMM01 与替雷利珠单抗联用治疗 PD ( L ) -1 单抗难治性经典型霍奇金淋巴瘤，IMM01 联合阿扎胞苷治疗慢性粒 - 单核细胞白血病。

康方生物也开展了 AK117 联合 AZA 治疗初诊较高危 MDS 的全球 2 期临床，以及 AK112 联合 AK117 PD-L1 表达阳性复发 / 转移性头颈部鳞状细胞癌并与 K 药对照的 3 期临床，这也是全球首个启动的 CD47 实体瘤疗法 3 期临床。

从现有公司的尝试不难看出，CD47 靶点已经逐步转向 " 合作 " 范式，在实体瘤领域的联合治疗也逐渐成为 CD47 的新方向。

与此同时，双抗也成了多家药企竞争的选择。

比如，宜明昂科靶向 CD47 和 PDL1 的双抗 IMM0306，目前已获临床许可用于治疗晚期恶性实体瘤。康方生物的 AK132，靶向 Claudin18.2/CD47，能以高亲和力同时结合两种抗原，同样也已进入临床研究阶段。

除此之外，还有国内药企在探索 CD47 细胞疗法。总之，尽管 CD47 靶点研发困难重重，但国内药企仍在积极探索，不断尝试新的策略和机制。

CD47 过去多年的沉浮，再次映照着创新药的残酷法则。某种程度上，先驱的失利是科学试错的必然代价，而无论是坚守者还是进击者，则正在开启一场新的 " 赌博 "。当靶点从神坛跌落，真正的较量才刚刚开始。