文 | 氨基观察

一纸完整回复函（CRL），让 Replimune 市值一夜蒸发近 8 成，也让整个溶瘤病毒领域感受到了 FDA 监管风向转变所带来的刺骨寒意。

就在 7 月 22 日，Replimune 宣布其溶瘤病毒 RP1 联合 PD-1 治疗晚期黑色素瘤的上市申请收到了 FDA 的 CRL。FDA 认为，IGNYTE 临床试验未能提供充分的疗效证据，并指出不能完全归因于受试人群的异质性，同时确证性临床的设计也存在问题。

消息一出，Replimune 股价暴跌 77%。公司 CEO 表示十分意外，因为 FDA 在试验中期和后期评审中从未提出过这些问题，且双方此前已就确证性试验设计达成共识。

就在半年前，FDA 还授予该疗法优先审评资格，市场普遍认为获批只是时间问题，公司也为商业化做好了全面准备，包括商业团队的招聘和培训，并建立了分销渠道。

如今 FDA 态度 180 度转弯，等于把临床设计完全推翻了。按照 BMO 资本市场分析师的说法，FDA 的 " 背刺 " 可能是源于监管机构的新领导层，特别是生物制品评估和研究中心（CBER）的 Vinay Prasad。

早在 5 月份 Vinay Prasad 上任之际，已经引发了市场对 FDA 监管转向的担忧，他曾长期以 "FDA 政策批评者 " 身份活跃于学术界，更是多次质疑 FDA 的加速审批，认为这已成为药企绕过科学严谨性的后门。

Replimune 的遭遇，证明市场的担忧并非空穴来风。这种监管风向的转变，也成为了创新药企必须面对的新现实。

两大质疑

Replimune 原本是有可能为溶瘤病毒疗法添一把火的，因为 RP1 在 PD-1 耐药黑色素瘤中实现了突破。

RP1 是一款基于工程化单纯疱疹病毒（HSV）并经融合蛋白（GALV-GP-R）和 GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）武装的溶瘤病毒免疫疗法，能够表达 GALV-GP R- 蛋白和 GM-CSF，实现肿瘤杀伤潜力最大化、肿瘤细胞死亡的免疫原性，并激活全身性的抗肿瘤免疫反应。

根据 IGNYTE3 研究的中期数据，RP1 联合 O 药在晚期黑色素瘤中的 ORR 为 32.9%，CR 率达 15%；其中既往接受 PD-1/CTLA-4 治疗的患者 ORR 为 27.7%，PD-1 耐药人群 ORR 达 35.9%，中位缓解持续时间（DOR）为 21.6 个月。

对比美国首个获批的溶瘤病毒疗法 T-VEC 的临床表现，新一代产品的免疫活性已显著增强，也为 PD-1 耐药后的治疗带来了新的可能性。

1 月底，FDA 受理 RP1+O 药治疗晚期黑色素瘤的 BLA 并授予优先审评资格。

此后，一切都在按计划进行。优先审查顺利推进，制造检查和周期后期审查会议均已完成，并预计在 7 月 22 日迎来 PDUFA 日期。无论在公司还是市场预期中，RP1 获批上市只是时间问题，公司也已经为商业化做好了准备。

然而，7 月 22 日 Replimune 却等来了 FDA 的 CRL。

FDA 认为，IGNYTE 试验并非一项充分且良好对照的临床研究，无法提供有效性的实质性证据。此外，FDA 还表示，由于患者群体的异质性，该试验结果无法得到充分解释。这意味着，FDA 认为这种异质性使得即便观察到疗效，也难以明确归因于 RP1 本身，而非其他变量干扰。

FDA 还对 Replimune 的 3 期确认性试验设计提出了异议，要求解决与确认性试验研究设计相关的问题，包括各治疗组分的贡献评估。这意味着，FDA 要求明确区分 RP1 与 O 药在联合疗法中的各自疗效。

这两个质疑，既否定了现有数据的解释力，又对未来试验提出了更高要求。

FDA 出尔反尔？

面对 FDA 的拒绝，Replimune 公司 CEO Sushil Patel 十分震惊。原因很简单，RP1 此前获得 FDA 的突破疗法认证和优先审评资格，并且 CRL 中提及的问题，在中期和后期审评中均未被 FDA 提出，验证性试验设计也已与 FDA 达成一致。

Replimune 表示，确认性试验 IGNYTE-3 正在招募患者，预计全球将有超过 100 个试验点，招募 400 名患者。这项试验正在评估 RP1 联合 O 药与医生选择方案相比，在抗 PD-1 和抗 CTLA-4 治疗后进展的晚期黑色素瘤患者或不适合抗 CTLA-4 治疗的患者中的疗效。其主要终点是总生存期，关键次要终点是无进展生存期和总缓解率。

而此前 Sushil Patel 在高盛活动上曾提到，FDA 给予了许多指导，其中一个关键点就是确保拥有一个真实世界的患者群体，并在亚组中看到临床意义上的活性，IGNYTE 试验广泛的患者入组正是基于此。

如今，监管态度的突然转变，让公司措手不及。对此，Replimune 计划紧急申请 A 类会议，希望在 30 天内与 FDA 沟通寻求解决方案。

但是现实挑战如山：一方面，1/2 期试验的患者群体问题已既成事实，若需补充试验，可能需要更多时间，重新招募同质化人群；另一方面，3 期试验设计需重新调整，尤其是明确 RP1 与 O 药的疗效分工，这意味着 3 期试验设计需大幅调整，不仅增加试验复杂度，还可能推翻原有统计假设和样本量计算。

这对于一家只有 4.8 亿美元现金储备的 biotech，打击巨大。资本市场已用脚投票，Replimune 股价一日蒸发 77%。

在 BMO 资本市场分析师看来，FDA 的 " 背刺 " 可能源于监管机构领导层更迭，特别是 CBER 新主任 Vinay Prasad 的上任。

毕竟，RP1 的上市申请是在前任主任 Peter Marks 领导下推进的，而新主任的监管理念明显不同，尤其是对加速审批持批判态度，多次批评指出，加速审批已成为药企绕过科学严谨性的后门。

也正因此，有市场人士指出，临床方案是上一届领导班子定的，这一届 FDA 明显收紧，收到 CRL 也在情理之中。

这种监管风向的突变，让 Replimune 的数年努力和巨额投入，悬于一线。

改朝换代的启示

Replimune 并非孤例。

就在 7 月 11 日，FDA 以 " 缺乏支持数据 " 为由，拒绝了 Capricor 用于治疗杜氏肌营养不良症相关心肌病的细胞疗法 Deramiocel。

Capricor 公司 CEOLinda Marb á n 同样表示惊讶，指出在被拒绝之前 " 审查进展顺利，没有出现重大问题 "，成功通过许可前检查和完成中期审查。

种种迹象表明，在 Vinay Prasad 领导下的 CBER，正在对临床试验的严谨性提出更高要求，尤其针对 " 加速审批 " 这类基于早期数据的通道。

事实上，早在 5 月份 Vinay Prasad 上任之际，已经引发了市场对 FDA 监管转向的担忧。毕竟，Vinay Prasad 长期以 "FDA 政策批评者 " 身份活跃于学术界，曾质疑 FDA 的加速审批程序，纵容药企用替代终点掩盖疗效不足。

而基因疗法、细胞治疗等前沿领域多依赖 FDA 的加速审批通道，Peter Marks 在执掌 CBER 十余年间，推动了 22 种基因疗法上市，还大力推动罕见病药物的加速批准。

随着 Vinay Prasad 上任，市场担心监管收紧，现有管线的研发周期、成本、风险将大幅上升，甚至可能面临撤回风险。因此，Vinay Prasad 上任消息传出的当天，在恐慌情绪驱动下，美股生物科技板块上演暴跌一幕，XBI 在几个小时内暴跌超过 5%，疫苗和基因疗法公司股价集体下挫。

目前来看，市场的担忧并非空穴来风。Replimune 的遭遇更是给所有创新药企敲响了警钟，在 FDA 领导层更迭的背景下，监管标准的连贯性正在断裂，曾经达成共识的临床设计，也可能在新主任上任后面临颠覆性质疑。

不只是海外药企，对志在出海的国内药企来说，也要做到临床试验设计更严谨，与监管机构的沟通要更细致深入。同时，面对不可控的监管风险，药企还要储备充足现金、拓展多元市场，用数据和实力来抵御黑天鹅事件的冲击。

监管趋严并非坏事，科学严谨性永远是药品安全的基石。然而，FDA 手握新药审批生杀大权，如何保持政策连贯性，并在科学与创新间取得平衡，对药企的临床试验推进、市场预期至关重要。

一朝天子一朝臣的党争游戏，在华盛顿不断上演，如果更是蔓延至 FDA 这类机构。而药企能做的，是让自己足够强大，无惧任何风向转变。