文 | 氨基观察

在肿瘤药物研发领域，总生存期（OS）始终是衡量药物疗效的 " 金标准 "。这一指标直接关联患者 " 活得更久 " 的核心需求，是药物临床价值最直观的体现。

但基于客观现实——为让患者更快用上新药，过去十余年间，FDA 在加速审批通道中，频繁允许肿瘤药物采用替代终点加速审批：

包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）乃至微小残留病灶（MRD）等。

这种监管灵活性确实加快了药物上市节奏，让不少身处绝境的患者提前获得治疗机会；当然，也有越来越多药企借助这一机制，加速推动药物上市以抢占市场。

只是如今，依赖替代终点的研发路径，难度正不断加大。

日前，FDA 发布《肿瘤临床试验中总生存期评估方法指南草案》（以下简称《草案》），首次系统提出 OS 在随机对照试验中的统计设计与监管考量。

该《草案》明确：在可行的情况下，总生存期应作为临床试验的主要终点；即便 OS 不被设为主要终点，药企也必须收集并提交完整的生存数据，以此支撑药物安全性与疗效的最终评价。

若该草案最终通过并实施，意味着肿瘤药物的研发门槛将进一步提升：药企需更聚焦于 OS 这一核心指标，研发设计与数据收集的严谨性、复杂性也将随之增加。

/ 01 /FDA 的新态度

FDA 出台《草案》背后，旨在从临床试验设计、数据收集到上市后监管的全链条，强化 OS 的核心地位。

首先，FDA 明确要求：所有支持药物或生物制品上市申请的随机对照肿瘤临床试验，无论 OS 是否被设为主要疗效终点，均必须纳入 OS 评估。即便是此前因特殊情况以 MRD（微小残留病灶）为主要终点的肿瘤试验，也需同步收集并分析 OS 数据，不能再以 MRD 的短期改善为由，忽视对患者长期生存数据的追踪。

更关键的是，指南首次将 OS 正式定义为 " 预先制定的安全重点 "，并从试验设计到数据整理提出了严格要求。这意味着，在临床试验设计阶段，研究团队就需科学选择分层检验方法、明确双盲试验设计细节，通过严谨的方案设计避免数据失真，从而更准确地收集 OS 结果。

在数据标准层面，FDA 强制要求 OS 数据必须 " 充分成熟 " ——即必须覆盖疾病的中位生存期，杜绝因随访时间不足导致的误判。这一规定明确禁止药企为急于得出结论而缩短随访时间，避免因数据不成熟引发假阳性或假阴性结果，确保 OS 数据能真实反映药物对患者生存的影响。

而最具约束力的措施在于上市后监管，基于替代终点通过加速审批上市的药物，其上市后确证性试验必须以 OS 为核心验证指标，若未达标将面临退市风险。

此外，FDA 在临床试验设计上也做了补充限制，尤其是对交叉设计的使用进行严格约束，仅允许在 " 缺乏有效治疗手段的后线治疗 " 场景中采用交叉设计，且需预设敏感性分析以排除干扰因素——这进一步压缩了药企通过试验设计 " 美化 " 数据的空间。

显然，FDA 此次对 OS 的监管强化，并非单一政策调整，而是经过全方位准备的系统性改革，旨在倒逼肿瘤药物研发回归以患者生存获益为核心的本质。

/ 02 / 并不意外的趋势

FDA 的监管收紧并不让人意外。

过去，FDA 对临床终点 OS 的监管相对 " 放松 "，这导致在肿瘤适应症领域，不少药物即便初始设定以 OS 为主要终点，最终也能凭借无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）等次要替代终点成功上市。

这种 " 曲线获批 " 的路径成了行业内的常见操作，而在加速审批通道中，替代终点的使用更为普遍。部分药企甚至钻了加速审批的空子：将更多精力放在优化替代终点数据上，却滞后启动确认性试验，甚至不开展确认性试验，并未真正追求患者的生存获益。

据统计，2013-2017 年期间，通过加速审批上市的 46 款抗癌药中，仅 63% 成功转为常规批准，且仅 43% 在验证性试验中显示出临床获益。这意味着，近一半药物未能通过 OS 验证——患者虽用上了新药，却未获得真正的生存改善。

同样值得警惕的是，2024 年美国癌症研究协会大会上展示的数据更令人担忧：半数以上（57%）的肿瘤药物在获得加速审批后的五年随访中，并未显示出 OS 层面的临床获益。

若继续依赖替代终点 " 快速放行 " 药物，会导致更多 " 数据好看 " 但无法为患者带来生存获益的药物流入市场——这不仅浪费医疗资源，还可能让患者承受不必要的药物毒性风险。基于这一逻辑，FDA 收紧监管其实是必然选择。

事实上，过去几年，FDA 对 OS 的要求已在逐步提高。当然，这并不意味着 FDA 希望放缓新药上市节奏，而是旨在强化 OS 作为肿瘤药物审批的 " 金标准 "，更本质的是回归 " 以患者为中心 " 的监管核心。

值得关注的是，FDA 在文件中也明确表述：仍会保留 " 快速通道 " 的灵活性，但需确保药物最终能为患者带来真实的生存获益。归根结底，FDA 对 OS 的坚持，本质上是对患者生命的尊重。

此外，针对 OS 作为主要终点的具体认定标准，FDA 还开放了讨论通道，寻求社会各界对肿瘤药物审批的差异化建议，旨在通过多方参与提升政策制定的科学性与适用性。

/ 03 / 行业新一轮洗牌？

无论如何，FDA 对肿瘤药物审批的态度调整，大概率将引发行业新一轮洗牌。

市场对这一政策变化的整体态度可概括为 " 谨慎但不悲观 " ——既担忧短期挑战，也期待长期行业价值的提升。

" 谨慎 " 的核心顾虑集中在药物研发成本与周期的双重上升。OS 评估需覆盖疾病的中位生存期，而不同癌症的中位生存期差异显著：例如肺癌中位 OS 约 3 年，这意味着后续药物随访需至少 3 年以上；乳腺癌等生存期更长的适应症，随访时间可能更久。这将导致新药上市周期延长数年，既打乱企业的商业化布局节奏，也可能降低患者对新药的期待。

更棘手的是成本问题。OS 数据收集涉及长期随访、各类事件核实等工作，还需进行分层调整以排除干扰因素，试验设计也需优化以避免交叉设计导致的数据失真——这些环节都会大幅增加研发投入。据估算，单个临床试验成本可能上升 30% 甚至更多，这对资金储备有限的中小 Biotech 而言，压力尤为突出。

而 " 不悲观 " 的观点，则源于对行业长期健康发展的期待。一方面，OS 评估标准的明确，能减少因依赖替代终点（如 PFS、ORR）引发的 " 药物漏洞 "，避免企业通过调整替代终点判定标准来 " 美化 " 数据；另一方面，强化 OS 结果要求，能推动药物研发回归 " 以患者生存获益为核心 " 的本质，有助于提升患者、医生及机构对创新药的信任。此外，乐观者也注意到，FDA 并未采取 " 一刀切 " 的监管方式，而是为行业留足了灵活度：对于缺乏有效治疗手段的后线治疗，仍允许使用交叉设计；针对罕见肿瘤等特殊场景，也保留了进一步探讨的空间。

值得注意的是，若 FDA 正式推行以 OS 为核心的审批条例，Biotech 与 BigPharma 受到的影响将呈现明显分化。

对中小 Biotech 而言，短期阵痛难以避免。部分中小 Biotech 的资金仅能支撑 1-2 个临床试验项目，甚至局限于人员较少的早期临床，而长期随访带来的额外成本可能直接导致项目中断。更关键的是，不少 Biotech 将 BD 交易作为重要商业化路径，若其管线仅依赖替代终点、缺乏 OS 数据支撑，收购方会担忧后续确证性试验失败的风险，合作意愿将显著下降——这也会间接增加 Biotech 的融资难度。

但从长期来看，此次调整也暗藏机遇。部分缺乏实力、仅靠替代终点 " 讲故事 " 的 Biotech 退出后，市场资源将向拥有真实 OS 获益的优质项目倾斜。这类企业若能在创新药研发基础上优化临床试验设计，凭借确凿的 OS 获益证据，有望成为资本新宠。

对 BigPharma 而言，FDA 的新要求则是巩固自身优势的契机。一方面，BigPharma 拥有充足的资金储备，能够承担长期随访带来的额外成本，即便单个临床试验成本上升，也不会对整体研发投入造成过大冲击；另一方面，在临床试验的专业性与数据积累上，BigPharma 也具备显著优势。可以预期，FDA 正式执行该标准后，Biotech 的生存空间将大幅收缩，BigPharma 可借此机会通过收购快速扩充管线。当然，BigPharma 也需应对挑战，例如需对现有管线进行全面评估，尤其是通过加速审批上市的项目，需补充 OS 确证性试验。

显然，作为全球医药监管体系的领头羊，FDA 的每一个动作都牵动着行业神经。这场以 OS 为核心的监管改革，已在潜移默化中影响着肿瘤药物研发的格局。