文 | 氨基观察

IL-6 作为自免靶点取得了很大的成功。

全球已有 4 款靶向 IL-6/IL-6R 的药物获批上市，其中首款 IL-6R 单抗托珠单抗，以其先发优势与多项适应症应用，长期领跑市场份额，更在新冠病毒肆虐之际获紧急授权用于重症治疗，使其 2021 年销售额冲上 39.6 亿美元峰值。

随着托珠单抗专利到期、生物类似药入场，竞争日渐加剧。然而，巨头的目光并未停留在过去。赛道之内，暗流涌动，潜力远未穷尽——全球临床管线中，尚有多个靶向 IL-6/IL-6R 的全新候选分子正在推进。并且，药企的战略聚焦于 " 差异化 " 布局，积极开拓全新适应症版图。

不久前，诺华宣布斥资 14 亿美元收购 Tourmaline Bio，入局 IL-6 战局，与早有重兵布局的诺和诺德，在心血管领域形成正面交锋。

除此之外，IL-6 在风湿性疾病、心血管外的病理角色被不断揭示，比如眼病、慢性肾病，未来可能拓展至更多炎性疾病。

显然，围绕 IL-6 的研究与竞争远未落幕。当诺华与诺和诺德们在这个老靶点上展开新角逐，我们看到的不仅仅是一两款药物的未来，还是下一轮重磅炸弹级疗法的曙光可能诞生的战场。

免疫 " 多面信使 "

细胞因子抑制剂已经改变了许多慢性炎症疾病的结果。

其中，IL-6 逐渐被证明是一种具有多效活性的细胞因子，广泛参与介导机体多种生理及病理过程，在炎症、免疫、代谢等过程中发挥重要作用。作为免疫系统的核心信使，IL-6 拥有 " 三重面孔 "，通过不同信号通路发挥截然不同的作用：

与膜结合型受体（mIL-6R）结合激活经典通路，参与组织修复；与可溶性受体（sIL-6R）结合启动反式信号，驱动慢性炎症；甚至能通过 " 反式呈递 " 激活邻近细胞。

这种多面性使其成为炎症风暴的枢纽，在类风湿关节炎（RA）中，IL-6 诱导破骨细胞分化导致关节破坏；在视神经嵴髓炎（NMOSD）中，它打破血脑屏障、放大自身抗体攻击。

也正是由于其多面性，很难开发出一种药物来抑制其与疾病相关的作用，同时保留其有益作用。目前已经开发出几种靶向阻断 IL-6/IL-6R 或相关信号分子的药物。

其中，靶向 IL-6 受体策略是最成熟的方法，通过单克隆抗体如托珠单抗与膜结合 IL-6R 结合，阻止 IL-6 介导的信号转导。

作为全球首个上市的 IL-6R 抗体，托珠单抗通过阻断 IL-6 信号通路显著缓解炎症和关节损伤，成为 RA 治疗的重要药物。

除了 RA，托珠单抗还获批了全身型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、多关节型幼年特发性关节炎和细胞因子释放综合征等适应症。另外，由于 IL-6 对新型冠状病毒重症患者的免疫紊乱，2021 年 6 月美国 FDA 将托珠单抗授予紧急使用授权，用于 2 岁及以上儿童和成人新冠患者的治疗。

凭借先发优势与多适应症应用，2021 年托珠单抗销售额一度高达 39.6 亿美元。然而，由于托珠单抗专利到期，生物类似药正在入场，导致该领域竞争日益激烈。

这也是为什么，药企选择加速开发风湿病之外适应症的核心逻辑。

诺华 14 亿美金入局

随着研究深入，IL-6 在风湿性疾病外的病理角色被不断揭示。比如抗炎疗法用于降低心血管风险。

当前，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗重点是通过减少危险因素来预防重大心血管不良事件，但炎症仍未得到解决。20 多年来，炎症和 IL-6 在 ASCVD 发病机制中的作用一直是医学研究的重点。

非临床研究表明 IL-6 与斑块形成、侵蚀和破裂有关。心血管系统内皮细胞在炎症、应激和 / 或损伤时表达 IL-6。此外，IL-6 已被证明具有上调细胞粘附分子的能力，并在血管通透性中发挥作用。多项临床和人类遗传学研究表明，IL-6 水平升高与未来发生重大心血管不良事件的风险有关。在多项心血管研究中，炎症的减少与治疗结果的改善有关，并且是治疗获益的有力预测指标。

目前，心血管疾病也成为了 IL-6 单抗进展最快的领域之一。诺和诺德 2020 年 21 亿美元收购 Corvidia Therapeutics，获得了后者的 IL-6 单抗药物 Ziltivekimab，目前已经启动 4 项大型 III 期研究，覆盖心衰、慢性肾病、心梗适应症。

9 月 9 日，诺华也宣布入局 IL-6。14 亿美元收购 Tourmaline Bio，获得后者唯一的临床资产 IL-6 单抗 pacibekitug。Pacibekitug 最初由辉瑞开发在克罗恩病、狼疮和类风湿性关节炎，后将其视为超出需要的多余项目资产，被 Tourmaline Bio 买走。

Tourmaline Bio 则另辟蹊径，将 Pacibekitug 引入了以炎症和自身抗体为特征的疾病，包括 TED（甲状腺眼病）和 ASCVD 及腹主动脉瘤。

诺华收购是在 Pacibekitug 的 II 期临床研究公布首批结果，证明可大幅减少通常与心脏病相关的炎症程度之后。从临床数据看，最高剂量的 Tourmaline 药物在 90 天内使 hs-CRP 水平降低了 86%，而接受安慰剂治疗的受试者的 hs-CRP 水平降低了 15%。 

安全性方面也较为理想，Pacibekitug 组任何严重不良事件的累积发生率为 10%，而安慰剂组为 11%。

表面看，由于安慰剂效应过高，Pacibekitug 的表现不及 Ziltivekimab，但由于其具备每季度给药一次的潜在优势，相比 Ziltivekimab 一月一次，能显著提升患者依从性。这一点在慢性病管理中至关重要。

考虑到在心血管领域尚未有 IL-6 产品步入上市阶段，临床在研药物也屈指可数，Pacibekitug 则是继 Ziltivekimab 后即将步入 III 期临床的管线，且有差异化优势。这或许是其被诺华重金收购的核心逻辑。

探索之路未完

心血管领域的曙光背后，暗藏三重挑战。疗效验证仍是悬顶之剑—— hsCRP 降低虽提示抗炎作用，但 ZEUS 等 III 期研究需证实其对心肌梗死、卒中、心血管死亡等硬终点的改善。

此外，IL-6 通路在免疫防御中也有作用，长期抑制 IL-6 可能需要密切关注感染风险，如严重感染、机会性感染等，以及对血脂水平和肝功能的潜在影响。2019 年 5 月，加拿大卫生部发布信息，报道了患者在使用托珠单抗中的严重药物性肝损伤，提示了其的肝毒性风险。 

接下来几年，随着这些大型临床试验数据的读出，市场将更清楚地了解这类药物在心血管疾病领域中的确切价值。如果成功，不仅将顺利拓宽 IL-6 药物的适应症天花板，也将引领心血管疾病治疗理念重要升级。

而挖掘心血管之外更多疾病适应症的潜力，早已成为全球药企的当务之急。其中慢性肾病、眼科疾病及哮喘是布局较快、较多的领域。

在慢性肾病领域，Ziltivekimab 已显示延缓肾功能恶化的潜力；眼科疾病也成为新热点，TED 的突眼症状与 IL-6 介导的眶内炎症密切相关，IL-6 药物已在该病作为超说明书用药使用，Tourmaline 计划推进 Pacibekitug 在此领域的应用；罗氏则布局了长效 IL-6 抑制剂，来探索糖尿病性黄斑水肿等眼科疾病。

更前沿的布局指向双抗，Kodiak Sciences 开发了同时靶向 VEGF 与 IL-6 的双抗 KSI-501，试图通过抗渗漏 + 抗炎双重机制治疗视网膜病变，已启动头对头阿柏西普的 III 期研究。

与此同时，结合新型药物递送系统和生物标志物驱动的个性化治疗也是发展方向之一。比如赛诺菲开发 TNF/IL-6 双特异性纳米抗体，希望通过靶向 TNF 和 IL-6 的协同效应，来打破 RA 的疗效上限。

当然，围绕 IL-6 的核心谜题仍有待进一步研究揭示。为什么会出现 IL-6 水平升高？为什么 IL-6 信号抑制对 RA 疗效显著，但并非所有与 IL-6 水平过高相关的疾病都有作用，比如对强直性嵴柱炎收效甚微？

这些问题的解答，也将进一步挖掘 IL-6 的潜力。这也意味着，心血管战场只是 IL-6 远征的第一站，探索之路还远未结束。