超级耐药菌一直是全球公共卫生安全的重要挑战之一，从研究过程中，我们理解了人类与细菌、病原菌的感染，不应是零和博弈，而是要和谐相处。

让我更加深了对什么是科学的理解，科学就是如何与自然对话的艺术，而通过这个对话，让我们知道如何去理解这个世界，理解万物及它的运行规律，不断去探索大自然的奥秘。

朱奎

中国农业大学 领军教授

大家好，非常高兴能有机会在这跟大家分享一点工作。

我们身体里有很小很小的细菌，都是在微米尺度，只有借助显微镜把它放大 100 倍，或者更高的倍数，我们才能看到，但是它恰恰又是每天都与我们共同存活的。

为什么我用 " 躲猫猫 " 这个词呢？

因为我们年纪大了，可能就不喜欢躲猫猫了，但是我发现我们家的两个小孩子，在成长的过程，在某一个阶段，他们都特别喜欢躲猫猫。

微生物或者是小细菌，它是否也是这样呢？它们可能只是没有知识，但是它们一定是有智慧的，所以我们就去做了这个事情，然后就导致了我们后面的一系列工作。

我们大的围绕的一个背景，其实就是我们现在，包括整个社会或者科普中也提到的超级耐药菌，因为我们大的一个背景，就是在做超级耐药菌。超级耐药菌一直是我们现在整个全球公共卫生安全里面的重要的挑战之一。

它会导致我们很重要的一个问题，比如说以前，每个人可能都有过闹肚子啊，或者是咳嗽这种状况，你只要吃一点药很快就好了，但是由于耐药之后，即使吃大量的药，就很难达到好的状态，这就是耐药性的产生。

想把当前的困惑理解，要知道我们过去发生了什么，然后我们才能看清楚现下，看清楚了现下，才知道将来，去预判我们未来的一个趋势。

我也就简单给大家梳理了一下我们整个抗菌策略。

自古以来，这个 " 古 "，我觉得可以从盘古开天地开始，就已经有了这些微生物，那时还没有很好的现代科学。

《三国演义》里面有一段华佗给关羽（刮骨疗毒）的，叫做箭头有毒，毒已入骨，右臂青肿，不能运动。青肿，其实就是发炎了，细菌感染了，所以它最终导致了胳膊不能动了，所以这个时候华佗给他做的，就是简单的一个物理的清创，把脓汁去掉，这就是一个传统的最好疗法。

再到后面的发展，无论是东方也好，西方也好，它的历史大概都是这样的一个过程。上个世纪初的时候，随着微生物学、病原学的建立，大家才有了血清学的疗法。

血清学的疗法就是我们去打抗体，比如说微生物里面，最重要的就是狂犬病感染了之后，大家去做这些抗体的注射，或者是蛇毒的这些东西，做抗体，后面的疫苗、益生菌这种生物疗法，这是在上个世纪三十年代之前的时候，非常非常主流。

在三十年代之后，主要是以化学合成的药物，就像大家现在吃的氟哌酸、磺胺、链霉素，逐渐在三十年代之后，成为整个抗菌疗法的主流。

这里面的最主要的人就是 " 化疗之父 "，他在 1908 年获得了诺奖，提出了化学疗法整个的过程。

理论方法也有了，化合物也有了，就是物质基础都有了，想一想这个治疗耐药性的感染，应该就很简单。

治疗细菌感染，就像你身体里面着火了，五行失调了，上火了，这个时候你用抗生素药物，就像水枪一样过来，对它一喷，这事情就结束了，但是事实恰恰没有这么简单。

它为什么没有这么简单呢？背后的理论其实有非常复杂的生物学机制，我们换一种思想，大家都知道尼采有一句话，叫做 " 杀不死我的，使我更坚强 "，还原到这里，细菌就像刚才我们说的一样，它是有智慧，只是没有知识罢了。

它的一套的耐药机制，简单解释，就像我们小的时候，我特别不理解我们为什么要去做的一道数学题一样：在一个水箱里面，有一个进水孔，有一个出水孔，问你什么时候能注满，什么时候能达到三分之二，什么时候能到一半？

其实想一想，细菌基本上干的活就是这样，你给药物去杀它的时候，它想的第一个办法就是，我怎么让你排出去，我不让你进来，然后你进来了之后，我再把你泵出去，就像出水口一样，还有就是我要御敌于 " 国门 " 之外，在你化合物要进来之前，我分泌一些酶或者是一些东西，把你给杀掉，然后如果你进来了之后，我实在没有办法了，我只能挪个地方，或者是我把我的蛋白，我的靶点突变一下就行了，所以这个本质上就是大家小时候做的数学题的一个状态。

因为我是 2016 年的时候，大概 9 月份回国，我想我要去做这个事情，我们的本质思想，其实用的都是还原论，把复杂的系统还原成单一的系统。

在微生物里面，或者是在病原治疗里面，就是我们提的科赫法则，它是德国的科学家科赫提出来的一套规则，它跟我们中医里面讲的理论，好像还是有点差别。因为我们中医去看待东西，它不是简单的还原论，它是一个系统论的观点，系统论，在科学的角度，其实是一个整体论。

一个指导思想叫做驱邪扶正，驱邪其实就是靶向的病源，就是把导致疾病感染的微生物去掉，另一个它是扶正，把你身体的机能免疫力调节好。

它的驱邪，我个人的理解恰恰对应的是科赫法则。

这也就是我们后来为什么有信心要去做一下，它到底跟宿主细胞，或者是我们宿主怎么去作用。

宿主很复杂，我们是一个多细胞、多结构、多器官的一个组织，还原到本质，其实就是我们每个细胞，先要跟它去怎么作用。

我们就分了三个层级，第一个层级就看单个的细胞，到底是跟细菌感染的时候，发生了一个什么事情。

这时候我们就在单细胞水平，看到了一个 " 藏猫猫 " 的过程，其实也很简单，它要识别、要感染这个细胞，它会通过人进入一个房间类似的过程，先到门口 ，然后开门再进去，进去后再躲在这个屋里面，然后建立我自己的一个生活的环境，大概就是这样的一个过程。

我们其实最感兴趣的，我们发现了一个什么事情呢，叫做耐碳青霉烯肺炎克雷伯肺炎杆菌，它在 ICU 感染了一个病人，这个人在 ICU 里面已经待了好几年了，他一直是这样的，你一用药，就没有这个菌了，然后你不用药，他又感染了，反复感染或者是多次感染，这到底是什么样一个问题？

我们就通过我们的一个简单的实验，发现这个小细菌就在这里面，我们标记的是这个绿色的小点点，它就会躲到这个细胞里面，等你的药物一降低，我再出来。

后来我们进一步把这个版本升级了，然后给它细化，就像一个故事讲的，小的时候都看过的希腊神话 " 特洛伊的木马 " 一样的道理，它只是在宏观层面展现了这个过程，当你有外界的压力刺激的时候，我躲不了，或者硬扛不住，就躲一下，换个位置。

当然我们也把它拓展了，因为科学要讲究它的普适性，你不能简简单单只对于某个特定的事情有作用，对普适的、普遍的没有规律的话，这时候就很麻烦。

我们就发现了一些其他很多很多的细菌，这里我没有把这些细菌都标记成中文，无所谓，对大家来讲都是细菌，都是不同的微生物导致不同的疾病。你会发现它都存在这个东西，我们就知道了这个明确的现象。

当然了后面我们也做了很多很多的细致研究，它到底进去了之后如何存活，如何去致病，然后这里面当然也存在非常复杂的细胞信号学的信号通路，包括生化机制，归纳起来也无外乎几点，就像一个人，如果要搬到一个新的房间里面，你总要先去搞一下装修，对不对？

这反映在微观层面，我怎么要去把细胞的骨架结构重新排一下，营造一个更容易适合我生长的环境，然后我怎么样去改变这里面的运输路线，我要让 " 外卖 " 能送得进来，或者营养物质能进得来，还有一个，我要怎么样去干扰你的报警系统，不让你细胞去发现我，怎么去干扰你的炎症反应这一套的机制。

所以大家想一想，这恰恰是在微观层面的事情，我说的好像都是宏观层面的，因为你都可以找到一一对应的影子。

当然在这个过程中，我们也可以通过强化我们机体的这种清道夫，包括我们的免疫细胞，尽快去把它清除掉，包括我们尽快去用药物，但是在这个过程中，有的时候也不能事事尽如人意，我们想要把它改好，但其实有的时候恰恰没有这个过程，我们准备去杀进入到细胞，躲到里面的小细菌的时候，有时会出现一个情况，就是杀敌八百，自损一千。

这个反映在战术上，其实也是一个非常好理解的，叫 " 刀可伤人，甲可伤心 " ，对不对？

为什么刀可伤人？刀去砍人其实很容易，但为什么是甲可伤心？如果你穿了很好的盔甲，或者是金丝软猬甲，刀枪不入了之后，你变得非常无比的强大，这个时候，再怎么用刀去砍你，你会摧毁了他的自信心。

这对我们做科研，或者是对我们人类将来要做治疗的话，这才是最危险的。因为我们面对的这种超级细菌，你无药可用了，这才是甲可伤心最典型的体现。

围绕这个，我们就去问了下一个层级，如果单细胞搞不定，因为人是多细胞，我们如何去实现这个状态。

这个典型的是一个双鱼图，也是太极八卦图，大家都知道，禅宗里面有一句话叫做，" 不住此岸，不住彼岸，问君身安何处？"，我只不过是把这里面的 " 君 "，换成了细菌的 " 菌 "，是一样的问题。

但是当它到多细胞的时候，它如何去发挥作用，我们不知道的，其实这就是一个探索的过程，都是未知的事情。

我们就去开展了这工作，断断续续的做了好几年，发现了一些有意思的现象。

我们人类被感染细菌，最多的可能就是两个位置，一个是消化道，它是一个开放性的，还有一个就是呼吸道，也是对外界开放的。

因为它有一定的解剖学结构，我们就把它还原到多细胞，然后在组织层面去做。

我们用最完美的一个几何形状——圆形，把这个细胞养在圆盘上，这个时候再让细菌去感染它，会出现一个非常典型的，有意思的现象，我们就发现那个绿点点，是小细菌，这时候它会出现在边缘分布的一个状态。

它在边缘分布，刚才说的圆形是最典型的，我们就把它还原成另外不同的几何形状，有三角形、五角星形，还有十字架形，十字架形就模拟了两个形状，一个就是矩形，还有一个是正方形，这时候我们用不同的细菌去感染，你会发现像撒豆成兵一样，把这个菌只要一放下去，过一段时间再去表征它的时候，它还是倾向于感染了外围，无论是三角形还是五角星形，还是十字架，还是圆形，它为什么会这样？

这是很典型的，我们把它叫做 " 边际效应 "。边际效应想起来也很简单，大家如果去草坪的时候，你会发现植物或者是小草，总是在靠着路边，或者是靠着空地的地方，会长得更茂盛，比旁边的要长得更茂盛一点，当然了这里面有很多的解释，有的说是通风的问题，有的是营养的问题，但是在细菌感染的过程中也存在，围绕这个过程，我们就去想了很多的想法。

其实这个时候我们相当的不顺利，我们知道了这个现象，但是我们解释不了，也很痛苦。

我们想它既然都是在外围长，那是不是像人一样，要舍车保帅，对不对？要把外围的都给丢掉，集中保卫中间的细胞，像人要保护大脑一样，这是最重要的事情。

当然后来我们去验证了，不是。

我们想那如果外围的细胞，它要是往外面去长，要扩张，要繁殖，然后细菌是不是喜欢感受它？当我们把细胞做了同步化之后，就发现也不是，这个时候我就很迷茫。

我们这时候就发现了一个事情，这是一个典型的交叉学科的事情，我们发现，细胞如果去做不同的图案画，你会发现它有一个典型的特征，它的生物力学的特征是不一样的。

因为我们以前可能更多考注的是生物因素、化学因素，我们很极端的忽略了物理的因素。

其实在我们人体中，物理因素占的比例要非常非常大，为什么我们的牙齿要特别硬？为什么我们的皮肤要软？我们的脑组织就更软。

就发现了这个现象，它在外围的这些细胞，它的力更大一点。既然有这个表型，然后我们就把这两个现象表征起来了，这时候我们就知道了，很容易就想到了，机械感受里面有哪一个蛋白？

其实我们在做这个的时候，就找到了 piezo 这个蛋白，这是感受机械力的蛋白。

我们做着做着，其实 2021 年的时候，诺贝尔奖就授予了发现 piezo 的科学家，开玩笑的说，我有的时候跟同学说，我说我们也与诺奖失之交臂了。

我们把这两个表型理顺了之后，我们就很容易的，按照典型的生物学的这一套通路，就很快的找到了这个过程，当然了后面的故事也就很顺理成章的，我们就把这个文章也投出去了，也很快的去发表了。

我们就从传统的抗感染的角度，有了一个新的视角，我们要从一个基于生物学，但是又不能局限于生物学去看这个过程。

现在回过头来再去想想，我觉得也是恰恰很经典的，是我们宏观模拟的一个战争，或者是一个攻城掠阵的过程。

如果很多士兵去攻打一个城镇，快到城墙之后，我们机体要想做出防御，最多的可能就是射箭，因为箭可以射得更远一点，然后等到敌人射箭已经阻止不了了，已经到城门底下了，我们可能就开始用滚木垒石啊，用水、用火，这就恰恰像我们生物因素的短兵相接了，然后再等到他已经爬到城墙，或者已经破了城门，这个时候大家只能近身肉搏了。

把这个过程理解到细菌跟细胞模式识别的过程，恰恰能够体现，从微生物学建立到感染与免疫，我们现在的认知，一直停留在化学因素，就是它远距离来了之后，细胞怎么去识别它，近距离细菌跟细胞已经互做了，它们俩通过受体和配体怎么去识别它，其实我们做的一个过程，其实就是恰恰丰富了这两套因素，除了化学因素、生物因素之外，我们发现还有物理因素。

这个物理因素，可能是更早期，或者是先于化学因素或者生物因素，但是因为具体的一些事情我们也不太清楚，因为这只是我们刚刚开始的一个研究，还处于婴儿期，还处于刚刚起步的阶段。

这个发现对我们可能后面怎么去改变我们的治疗方案，包括我们的药物发展，可能都有一些启示。

当然了我们知道了这个现象，更精确的是想，我们怎么去治疗它？发现问题是很重要，同时解决问题也非常关键，我们怎么去抑制它？

然后我们就做了一个想法，我们如何去让药物精准的去找到这个躲猫猫的（细菌），就相当于我们要给药物去装上制导，就像巡航导弹一样，或者是有 GPS 精准的去制导，把这些躲猫猫的细菌给找到，再把药物运过去。

我们想，它既然倾向于受力大的地方，还原到我们组织层级，如果是我们的肠道，肠道其实你看它微观结构，肠的每一个表面，它就像我们的手掌伸出来一样，它会有很多的微绒毛，微绒毛会增加表面积，好让它更好的去吸收营养物质。

两个微绒毛之间，就形成了一个隐窝，隐窝这个地方其实恰恰就是它受力最大的地方，细菌也更容易躲到这个地方。

我们既然知道了细菌喜欢躲到这里，就把药精准的投到这里面，就像定点投送一样，基于这个发现我们就做了这个方法，而我们就发现对临床常见的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，或者万古霉素耐药肠球菌，都可以实现很好的治疗。

通过这个我们能让药物精准的去送货上门，然后实现精准的定位，最终才能实现精准治疗。

大家去医院看病都在讲，我们要精准治疗，精准诊断，其实如何去实现这个精准，它基于的是理论的发现，或者是学术做出的一些新的东西，然后才能让它去做这个事情。

进行一个简单的总结，其实我们就发现，跟细菌的博弈，其实是我们一起成长的过程，因为细菌要早于我们人类的生长，从一个微生物学家的角度来讲，我们人都不是 " 人 "，人就是一个行走的菌落，在它看来都是菌而已，因为菌的数量要远远多于我们人体细胞的数量。

我们和细菌、病原菌的感染，不是零和博弈，我们要和谐相处。

在这个过程中，我们更希望的，或者更有意思的是，通过这个过程，至少让我个人更进一步的了解科学。

什么是科学？在这个过程中，我们的科学就是如何与自然对话，而通过这个对话，通过这个交流，让我们知道我们如何去理解这个世界，理解万物或者是它的运行规律，让我们去探索大自然。

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