代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）作为一种慢性肝病，全球患病率超过成人人口的三分之一，已成为重要的公共卫生问题，其疾病谱广泛，从单纯性肝脂肪变性到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），进而进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌，临床结局差异显著。

在 MASLD 的自然病程中，一个长期被肝病学家观察到的现象是，部分进展至晚期纤维化甚至肝硬化的患者，其肝脏脂肪含量反而较低或无法在活检中检测到，这一状态被形象地称为 " 燃尽 "（burnt-out）MASLD。既往基于肝活检的研究提示，这种 " 燃尽 " 状态可能与更差的生存结局相关，并被认为是多数隐源性肝硬化的原因。然而，由于重复肝活检的侵入性风险和实际操作困难，关于肝脏脂肪是否在纤维化进展过程中持续丢失、即是否存在一个动态的 " 燃尽 " 过程，一直存在争议且缺乏纵向证据。因此，明确这一连续过程的存在及其临床意义，对于深入理解 MASLD 的疾病进展和改善患者管理至关重要。

本研究采用大规模多中心队列设计，旨在从静态和动态两个维度探究 MASLD 晚期患者肝脏脂肪丢失的规律及其预后影响。研究数据来源于全球 16 个三级医疗中心的前瞻性收集数据库，共纳入两个分析亚组。第一个亚组基于基线肝活检病理评估，共包括 3273 名 MASLD 患者，旨在评估静态定义的 " 燃尽 "MASLD（定义为脂肪变性等级≤ S1 且纤维化分期≥ F3）与临床不良结局风险的关系。第二个亚组则专注于具有系列振动控制瞬时弹性成像（VCTE）测量数据的患者，共有 5455 名患者至少接受了 3 次可靠的 VCTE 检查，通过轨迹分析来动态识别处于 " 燃烧 " 过程的患者，即其受控衰减参数（CAP，反映肝脂肪变）呈现持续下降趋势，而肝脏硬度测量值（LSM，反映肝纤维化）呈现持续上升趋势的患者群体。

VCTE 检查由训练有素的操作者使用 FibroScan 设备完成，仅纳入具有至少 10 次有效采集且 LSM 值可靠（四分位距 / 中位数 <30%）的数据。病理评估由各中心病理学家依据 NASH 临床研究网络评分系统盲法进行。临床结局包括全因死亡率、肝脏相关事件（LREs，包括肝细胞癌、肝失代偿、肝移植和肝脏相关死亡）以及肝失代偿（腹水、肝性脑病、肝肾综合征或静脉曲张出血）的首次发生事件。

统计学分析方面，连续变量根据分布情况以均值 ± 标准差或中位数（四分位距）表示，分类变量以频数（百分比）表示。组间比较采用方差分析、Kruskal-Wallis 检验或卡方检验。采用 Kaplan-Meier 生存分析和经年龄、性别、中心、体重指数（BMI）及糖尿病状态调整的 Cox 比例风险模型评估结局风险。对于纵向 VCTE 数据，采用潜在类别混合模型（LCMM）进行基于群体的轨迹分析，以识别 CAP 和 LSM 随时间变化的不同模式，并通过贝叶斯信息准则确定最佳分组模型，从而客观地识别出符合 " 燃烧 " 概念的轨迹组。

MASLD 自然病程的新视角

结果显示，首先在基于组织学的亚组中清晰显示，" 燃尽 "MASLD 患者具有显著更高的不良临床结局风险。在 3273 名基线有活检数据的患者中，435 名（13.3%）被定义为 " 燃尽 "MASLD（S ≤ 1 且 F ≥ 3）。与仍保持显著脂肪变性的晚期纤维化患者（S>1 且 F ≥ 3）相比，经过多变量调整后，" 燃尽 " 组患者的全因死亡风险比为 2.14，肝脏相关事件风险比为 1.77，肝失代偿风险比为 1.83，均具有统计学显著性。其死亡率高达每 1000 人年 19.36 例，远高于其他病理特征组别。Kaplan-Meier 曲线进一步证实，" 燃尽 " 组患者的累积无事件生存率显著更低。这些结果强有力地表明，在晚期纤维化背景下，肝脏脂肪的消失并非良性标志，而是疾病严重程度和不良预后的强烈预测指标。

更为重要的是，通过对 5455 名具有系列 VCTE 测量值患者的轨迹分析，研究成功捕捉到了肝脏脂肪动态丢失伴随纤维化进展的 " 燃烧 " 过程。LCMM 模型将患者分为四个具有显著差异的轨迹组：持续高 CAP/ 中度 LSM 组（25.8%）、持续高 CAP/ 低 LSM 组（67.0%）、稳定高 LSM 组（4.0%）以及 " 燃烧 " 组（3.2%）。" 燃烧 " 组的特征是在研究初期 CAP 和 LSM 值均较高，随后 CAP 值急剧下降，而 LSM 值持续上升，完美契合了肝脂肪减少而纤维化加重的假设动态过程。该组患者在基线时年龄较大，BMI 较高。

在随访期间，" 燃烧 " 组的不良事件发生率显著升高，全因死亡率、肝脏相关事件发生率和肝失代偿发生率分别为每 1000 人年 7.28 例、26.47 例和 21.92 例。生存分析显示，" 燃烧 " 组和 " 稳定高 LSM" 组（代表基线即已存在严重纤维化且 LSM 保持极高水平的患者）的临床结局累积发生率显著差于两个 CAP 持续高而 LSM 较低或中度的组别，且其 10 年结局风险与 " 稳定高 LSM" 组相似。

此外，临床上显著门脉高压（CSPH）的患病率和新发率在 " 燃烧 " 组和 " 稳定高 LSM" 组也显著更高，进一步印证了这些组别疾病的严重性。这一发现具有重要的临床警示意义，它提示临床医生在解读 VCTE 结果时，若观察到 CAP 值下降，不应简单视为病情改善，必须结合 LSM 的变化趋势进行综合判断，因为 CAP 下降伴 LSM 升高很可能预示着患者正处于高风险、高进展性的 " 燃烧 " 状态。

研究流程图

总之，在晚期 MASLD 患者中，确实存在一个肝脏脂肪持续丢失伴随纤维化进展的动态过程，即 " 燃烧 "MASLD。这一概念不仅通过轨迹分析得到了验证，而且其与 " 燃尽 " 状态一样，均与较高的全因死亡率、肝脏相关事件和肝失代偿风险独立相关。该研究从时间序列的角度重新诠释了 MASLD 的肝脏病理变化自然史，突破了以往单一时间点活检的局限性。利用无创的 VCTE 进行连续监测，为识别处于这一高风险进程中的患者提供了可行工具，有助于实现更早期的干预和更密切的随访。尽管研究存在回顾性设计的局限性、患者来源于三级中心可能带来的选择偏倚、以及 VCTE 测量间隔不均等等问题，但其大规模多中心的数据和创新的分析方法为这一领域提供了强有力的证据。未来需要前瞻性研究进一步验证这些发现，并深入探索驱动 " 燃烧 " 过程的分子机制，从而为开发针对性的治疗策略奠定基础。

参考资料：

[ 1 ] Liu WY, Huang S, Ji H, Kim SU, Yip TCF, Wong GLH, Petta S, Tsochatzis E, Nakajima A, Bugianesi E, Goh GBB, Chan WK, Romero-Gomez M, Sanyal AJ, Boursier J, Hagstr ö m H, Calleja JL, de L é dinghen V, Newsome PN, Fan JG, Lai M, Cast é ra L, Lee HW, Pennisi G, Yoneda M, Armandi A, Teh KKJ, Gallego-Duran R, Asgharpour A, de Saint-Loup M, Shang Y, Llop E, Fournier C, Mahgoub S, Lara-Romero C, Canivet CM, Chan MSW, Lin H, Chen LL, Targher G, Byrne CD, Du M, Wong VWS, Zheng MH; on behalf of the VCTE-Prognosis Study Group. From "Burnt-Out" to "Burning-Out": Capturing Liver Fat Loss in Patients With Advanced Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease From a Dynamic Perspective. Gastroenterology. 2025;169 ( 2 ) :327-336. doi:10.1053/j.gastro.2025.02.034.

撰文 |   梅斯医学

编辑 | 木白

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