导语
从无序的人潮到细胞漩涡，秩序如何诞生？最近发表在《自然 · 物理学》的工作发现我们熟悉的 " 人山人海 "，在细胞世界同样上演：在光滑表面，细胞像 " 无头苍蝇 " 般旋涡翻涌；而当基底被刻成 " 微观搓衣板 "，画风一转——它们迅速自组装成宽阔、稳定的 " 双向高速公路 "。研究团队为了解释这一现象，构建了一个包含两个核心要素的物理模型来解释细胞的个体行为和它与环境的互动，并通过计算机模拟验证了模型的有效性。这项研究从一个看似简单的实验现象出发，层层深入，最终揭示了细胞集体行为背后深刻的物理机制。未来，我们或许可以通过 3D 打印技术，制造出带有精细纹路的生物支架。干细胞被放上去后，就顺着我们设计好的 " 轨道 " 自动排列起来，自己 " 长 " 成有序的血管网络或者心肌组织。
关键词：自组织，内生动力，集体对齐，接触引导，各向异性阻力，活性极性流体
吴天毅 | 作者
张江 | 审校
论文题目：Emergence of bidirectional cell laning from collective contact guidance
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41567-024-02510-3
每逢节假日，各大热门景区的 " 人山人海 " 总会登上新闻。你是否也有过这样的经历：被汹涌的人潮裹挟着，前后左右都是人，想快走一步不行，想停下来喘口气也难。放眼望去，整个广场或通道上，人群的移动方向杂乱无章，充满了无序的骚动。
有趣的是，科学家在显微镜下观察到的细胞群体，其初始状态与此惊人地相似。当成千上万个细胞在光滑的培养皿上汇集时，它们就像一群精力旺盛的 " 小马达 "，你推我挤，到处乱窜，形成一片混乱而动态的漩涡。
想在这种混乱中建立秩序，可不是件容易事。在我们的世界里，通常得上点 " 硬手段 "，比如修上隔离带，摆上护栏，甚至得派警务人员来现场维持秩序。但生命的神奇之处就在于，它可能不需要这么复杂的 " 顶层设计 "，仅靠一些非常简单的底层规则，就能自发涌现出秩序。
一篇发表在世界顶级期刊《自然 · 物理学》上的文章，就给我们讲了这么一个生命奇迹。法国居里研究所的科学家们发现，他们什么复杂的活儿都没干，只是悄悄地给细胞脚下的 " 地板 " 刻上了一些微不可见的 " 纹路 "，结果，那些原本乱跑的细胞，竟然像被施了魔法一样，瞬间 " 开窍 " 了！它们自动排起了长队，形成了一条条井然有序、方向相反的 " 双向车道 "，场面蔚为壮观。
这究竟是怎么一回事？细胞长了眼睛，能看懂 " 路标 " 吗？这个奇特的发现，对我们将来制造人造器官、甚至攻克癌症，又有什么启发？就让我们一起钻进微观世界，看看这场从 " 一盘散沙 " 到 " 令行禁止 " 的转变。
一块神奇的 " 微观搓衣板 "
为了搞清楚到底是什么让细胞变得如此 " 守规矩 "，科学家们设计了一场对比实验。他们给细胞准备了两种截然不同的 " 舞台 "。
第一个舞台，是一块普普通通、完全光滑的平面，就像我们前面提到的那个混乱的 " 景区 "。
而第二个舞台，就大有玄机了。科学家们用上了微加工技术，在它的表面刻下了一排排平行、等距的微小沟槽。这些沟槽有多小呢？它们的宽度只有 4 微米（1 微米等于千分之一毫米），深度不到 2 微米，比一根头发丝的直径还要小几十倍，甚至比单个细胞的个头还要小。远远看去，它就像一块给细胞用的 " 微观搓衣板 "，如图 1 所示。
图 1：科学家制作的‘微观搓衣板’，沟槽的宽度比单个细胞还小。
实验的主角，是来自我们人体气管的上皮细胞。科学家将这些细胞分别 " 请 " 到这两个舞台上，然后用显微镜记录下它们的一举一动。
接下来的画面，足以让每一位观察者大吃一惊。
在光滑的舞台上，细胞们的表现毫无悬念，依然是那副乱糟糟的样子。它们形成的漩涡忽大忽小，移动方向变幻莫测，完全是一群 " 无头苍蝇 "，图 2ab 所示。
然而，当镜头切换到 " 微观搓衣板 " 舞台时，一个秩序井然的新世界出现了！细胞们仿佛接收到了某种神秘指令，不再四处乱窜。它们奇迹般地沿着沟槽的方向，自发地汇聚成一条条宽阔的 " 双向车道 "。在相邻的两条双向车道里，细胞的行进方向正好相反，彼此互不干扰，配合默契，就像一条繁忙而高效的城市快速路。这些细胞 " 车道 " 非常宽阔，宽度可达数百微米，能容纳几十个细胞并排 " 行驶 "，绵延数毫米之长，形成了一个壮观的宏观流动景象。
在带有微沟槽的表面上，细胞自发形成了方向相反、秩序井然的 " 双向高速公路 "，如图 2e/f 所示。红色代表朝一个方向运动，蓝色代表朝相反方向运动。
图 2：细胞在不同表面的行为对比。上图（平坦表面）： 细胞形态杂乱（左），速度矢量图显示其运动方向混乱，形成漩涡（右）。下图（沟槽表面）： 细胞沿着沟槽方向伸展、排列整齐（左），速度矢量图清晰地显示出方向相反、高度有序的 " 车道 "（右）。
一块平平无奇的 " 搓衣板 "，竟然能指挥亿万细胞上演一出 " 令行禁止 " 的大戏。这背后显然不是魔法，而是深刻的科学原理。细胞究竟是如何感知到这些微小沟槽，并如此心有灵犀地集体行动的呢？它们遵循的 " 交通规则 " 又是什么？接下来，就是解密时刻。
细胞 " 读懂 " 了什么交通规则？
看到如此整齐划一的细胞大军，我们脑海里可能会冒出几个猜想。
猜想一：细胞是被沟槽 " 卡 " 住了吗？
就像火车只能在铁轨上跑一样，细胞是不是也被这些微小的沟槽给物理限制住了？
科学家很快排除了这个可能。因为这些沟槽非常浅，对细胞来说就像地面上一些微不足道的划痕，它们完全有能力 " 抬脚 " 跨过去。但事实上，它们并没有这么做，而是心甘情愿地选择了顺着走。所以这一猜想并不成立。
猜想二：是细胞们 " 手拉手 "，一个带一个形成的队列吗？
细胞之间可以通过一些特殊的蛋白质（比如 " 钙粘蛋白 " 一种通过钙离子依赖的方式促进细胞间粘附的跨膜蛋白）像粘扣一样连接在一起。有没有可能是领头的细胞找到了方向，然后通过这种连接，把后面的 " 大部队 " 都给带上了正轨？
为了验证这一点，科学家们做了一个巧妙的实验：他们通过基因技术，敲除了细胞的这种 " 粘合剂 " 蛋白，让细胞之间变得 " 不粘 "。
随后，他们使用了一种特殊的可视化技术来观察细胞的运动模式：用红色表示向一个方向（比如向右）运动的区域，用蓝色表示向相反方向（比如向左）运动的区域。如果队列依然整齐，我们就会看到清晰的红蓝相间的条纹。
结果如下：
图 3：细胞间的 " 粘合剂 " 并非形成有序队列的关键。左图为对照组，右图为 " 粘合剂 " 被破坏组，两者形成的 " 车道 " 同样清晰
从对比图中可以明显看出，即使细胞之间无法有效 " 手拉手 "，" 高速公路 " 现象依然稳固存在。这说明，强大的集体秩序并非依赖于细胞间的直接粘连。
一个更合理的假说
既然简单的 " 物理约束 " 和 " 手拉手 " 模型都无法解释全部现象，科学家们需要提出一个更全面、更深刻的假说。这一次，他们将目光从宏观的连接转向了细胞的个体行为和它与环境的互动，构建了一个包含两个核心要素的物理模型：
要素一：细胞的 " 触觉 " ——寻找最省力的路
这个模型首先假定，细胞拥有灵敏的 " 触觉 " 来感知环境，这个过程被称为 " 接触引导 "（Contact Guidance）。当细胞 " 触摸 " 到脚下的 " 微观搓衣板 " 时，它能分辨出不同方向的 " 路况 "。具体来说，模型假设存在 " 各向异性摩擦 "（Anisotropic Friction）——沿着沟槽方向前进，比横着跨越沟槽要省力得多。
这个假设可以用一个生活中的例子来理解：想象一下你在雪地上拖一个沉重的雪橇，是顺着别人滑出的雪道走更轻松，还是从旁边的深雪里硬闯更轻松？答案不言而喻。如果这个假设成立，那么沟槽对细胞来说，就是那条 " 更好走的路 "。这个 " 难易差别 "，就构成了引导细胞方向的第一个关键因素。
要素二：细胞的 " 引擎 " ——内在的前进动力
当然，光有 " 好走的路 " 还不够，细胞自己也得有前进的意愿。因此，模型的第二个核心要素是，细胞本身是一个 " 活性粒子 "。它通过内部复杂的分子机器，能够伸出像 " 伪足 " 一样的结构，让自己往前爬行。这就是细胞的 " 极性 "（Polarity），也是它内在的 " 运动引擎 "。没有这个引擎，再好的路也毫无意义。
验证这个新假说
这个包含了 " 省力路径 " 和 " 内在引擎 " 的新假说，听起来比之前的猜想都更有说服力。但它是否正确，还需要实验的检验。
为了检验 " 内在引擎 " 是否不可或缺，科学家们用一种名为 CK666 的药物，特异性地抑制了细胞的运动能力，让它们变得 " 懒得动 "。
结果的对比非常鲜明：
图 4：细胞自身的 " 运动引擎 " 是形成有序队列的必要条件。左图：正常细胞（对照组）形成了清晰的红蓝相间 " 车道 "。右图：当细胞的 " 运动引擎 " 被药物 CK666 抑制后，" 车道 " 完全消失，细胞运动恢复到一片混乱、凝滞的状态。
从上图的对比中可以看出，一旦引擎熄火，即便有 " 路 "，细胞也无法形成有序的队列。这个实验结果强有力地支持了新假说，证明了 " 内在动力 " 是不可或缺的。
至此，一个更清晰的图像浮现出来：细胞内在的 " 引擎 " 提供了前进的动力，而外部环境的 " 省力路径 " 提供了前进的方向。 当无数细胞都遵循这条 " 最小阻力原则 " 时，它们的个体行为通过集体协作被放大，最终在宏观上涌现出了我们所看到的壮观景象。
为何是 " 双向 " 车道？
但这里还有一个有趣的问题：既然顺着沟槽走最省力，为什么细胞们不干脆都朝着同一个方向走？为什么它们非要 " 自找麻烦 "，分裂成方向相反的两支队伍？
答案，恰恰在于这条 " 高速公路 " 的公平性。
对于单个细胞来说，沟槽这条路虽然好走，但它并没有指示牌。向左走和向右走，阻力完全一样，机会均等。因此，在最初，细胞们的选择是随机的，有的向左，有的向右。
细胞有一种 " 随大流 " 的本能，倾向于和周围的邻居保持同一方向，以避免碰撞。于是，在一个小区域里，如果恰好向左的细胞多了一点点，这个 " 左行 " 的趋势就会像滚雪球一样被放大，形成一个左行的团队。同理，另一个区域可能就形成了右行的团队。
当这些方向相反的团队不断壮大并最终相遇时，它们之间就形成了一道无形的 " 隔离带 "。跨越这道 " 隔离带 " 去 " 逆行 " 是非常困难的。久而久之，整个细胞群体就自发地完成了分道扬镳，形成了我们看到的泾渭分明的双向车道。这在物理学上，是一个典型的从 " 对称 " 到 " 不对称 " 的 " 对称性破缺 " 过程——从一个左右皆可的对称状态，自发选择了一个 " 这边向左，那边向右 " 的特定有序状态。
不过，到目前为止，我们的分析还主要停留在 " 定性 " 的层面。也就是说，我们知道了哪些因素是重要的，但它们之间的具体关系还不明确。例如，" 路 " 要省力到什么程度，细胞才会开始排队？" 引擎 " 的动力和 " 随大流 " 的趋势，又是如何相互作用，并最终决定 " 车道 " 的宽度和稳定性？
要回答这些更精确的问题，就需要从定性分析转向 " 定量 " 研究。这需要将我们提出的物理假说，用数学语言来描述，也就是建立一个数学模型，然后通过计算机进行模拟计算。
如果这个模型在计算机上模拟出的结果，能够与真实实验的观察数据相吻合，那么我们就能更有力地证明，这个假说确实抓住了该现象背后的核心规律。
数学模型与计算机模拟
为了对物理假说进行定量的验证，研究团队开始了下一步的关键工作：构建数学模型并进行计算机模拟。
他们没有去纠结于每一个细胞内部纷繁复杂的生物化学反应，而是采用了一种更宏大、更本质的物理视角。他们将庞大的细胞群体，抽象为一种特殊的流体，研究者们将其称为 " 活性极性流体 "（Active Polar Fluid）。
可以把这种流体想象成由无数个微小的、自带动力的 " 指向针 " 所构成。在构建模型时，物理学家为这些 " 指向针 " 的行为设定了三条核心的物理规则：
一、内生动力： 每个 " 指向针 " 都自带一个微小的引擎，驱使它不断运动。
二、集体对齐： 每个 " 指向针 " 都会受到周围同伴的影响，倾向于调整自己的方向，与局部的主流方向保持一致。
三、各向异性阻力： " 指向针 " 在特定方向上（例如，水平方向）受到的运动阻力，要小于其他方向。
这些规则被转化为数学方程后，研究人员通过计算机进行了数值模拟。
图 5：计算机模拟结果。基于设定的物理规则，模型成功再现了双向有序通道的形成。左图：真实实验中的细胞 " 车道 "。 这是在显微镜下观察到的真实细胞群体的运动模式图。右图：计算机模拟出的 " 车道 "。 这是基于简单物理规则，在计算机中模拟出的虚拟细胞运动模式。
模拟结果显示，如图 5 所示，代表细胞的粒子在演化初期同样呈现出无序状态。但随着模拟的进行，系统开始自发地组织起来，粒子逐渐分化成方向相反的通道。虽然模拟出的通道边界比真实实验的更平滑规整，但两者都形成了稳定、宽阔且方向相反的双向通道，验证了所建模型的有效性。
这次成功的模拟，为研究团队之前提出的物理假说提供了定量支持。它表明，那几条简单的物理规则，确实能够描述并引发这一复杂的集体生物行为。
此外，这个模型还具备预测功能。模型预测，环境的各向异性越强（即不同方向的阻力差异越大），形成有序通道所需的条件就越低。为了检验这一预测，研究团队在实验中使用了不同沟槽深度的基底，以改变阻力差异。实验结果与模型的预测相符：沟槽越深，阻力差异越大，有序通道现象就越容易、越稳定地出现。理论预测与实验结果的吻合，进一步增强了该模型的可靠性。
这项结合了生物实验、物理建模和计算机模拟的研究，展示了如何运用物理学的基本原理，来分析和理解复杂的生命活动。它也说明，一些复杂的生命现象，其背后可能由相对简洁的物理规律所支配。
那么，洞察了这些规律，我们又能将它引向何方呢？
" 细胞高速公路 " 的未来，通向何方？
搞清楚了细胞如何 " 认路 " 和 " 排队 "，这件听起来有点 " 学院派 " 的事，到底能给我们的生活带来什么改变呢？答案或许比我们想象的要近得多。
首先，是给 " 造器官 " 这件大事，提供了一个新工具。
大家可能听说过 " 组织工程 "，就是用细胞来制造人体的组织和器官，比如血管、心肌。这事儿最大的难点之一，就是怎么让成千上万的细胞们，不光长得对，还得排列得整整齐齐。就拿心肌来说，所有细胞必须朝着一个方向排列，才能齐心协力地收缩，泵出血液。
过去，科学家们想了很多办法去 " 摆放 " 细胞，但都挺费劲。这项研究给了我们一个新启发：咱们何不换个思路，别去挨个指挥细胞了，而是给它们铺好 " 路 "，让它们自己 " 走 " 到位？
未来，我们或许可以通过 3D 打印技术，制造出带有精细纹路的生物支架。干细胞被放上去后，就会像这次实验里的细胞一样，顺着我们设计好的 " 轨道 " 自动排列起来，自己 " 长 " 成有序的血管网络或者心肌组织。我们负责 " 画图纸 "，细胞负责 " 施工 "，这可比当 " 监工 " 省心多了。
其次，是为我们对付 " 癌症转移 "，提供了新思路。
癌症之所以凶险，很大程度上是因为癌细胞会到处跑，也就是 " 转移 "。它们在身体里乱窜时，也不是瞎跑，而是很会 " 抄近路 " ——常常会利用我们体内天然存在的胶原蛋白纤维，把它们当成自己的 " 高速公路 "。
这次的研究，恰恰揭示了细胞利用这种 " 公路 " 进行高效移动的底层物理逻辑。那么，我们是不是可以反过来利用这个原理呢？比如，能不能开发一种新药，专门破坏癌细胞的 " 导航系统 "，让它 " 看不懂 " 这些路？或者，我们能不能想办法改变肿瘤周围的环境，给癌细胞造出一些 " 断头路 " 和 " 烂泥路 "，让它寸步难行？这些想法，都为未来的癌症治疗开辟了新的可能。
总而言之，这项研究从一个看似简单的实验现象出发，层层深入，最终揭示了细胞集体行为背后深刻的物理机制。它不仅是物理学与生物学交叉研究的一个成功范例，也为我们提供了切实可行的新思路。
无论是期望在实验室中构建出功能完备的人造组织，还是试图在临床上找到阻断癌细胞转移的有效方法，理解并利用细胞与微环境之间的物理相互作用，都将是一个不可或缺的关键环节。这项工作，正是为未来的这些可能性，铺下了一块坚实的 " 路砖 "。
作者：吴天毅
审核：张江 北京师范大学系统科学学院教授
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
报名读书会：「非线性动力学与混沌」
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