摘要

大脑的网络化结构促进了神经元群体之间的同步。这些互动模式可以通过功能成像来描述，形成功能连接网络。尽管大多数研究默认使用皮尔逊相关来计算，但文献中也存在大量其他度量两两相互作用的统计方法。那么，当我们选择不同相互作用统计量时，功能连接矩阵的组织结构会发生怎样的变化呢？本文作者利用一个包含 239 种成对统计量 的庞大方法库，对功能连接网络的典型特征进行了系统基准测试，包括枢纽结构识别、物理空间接近度与边权重、结构—功能耦合、与其他神经生理网络的一致性、个体识别以及脑—行为预测。研究发现，不同方法之间在定量和定性上都存在显著差异。其中，协方差、精度矩阵和距离类统计量展现出多方面的优势，例如与结构连接的较强对应关系，以及更好地区分个体和预测行为差异的能力。这项工作强调：功能连接的绘制并非一成不变，而应当根据具体的神经生理机制和研究问题来选择合适的成对统计量，从而优化研究设计与结果解释 。

关键词：功能连接（Functional Connectivity）；成对统计量（Pairwise Statistics）；结构—功能耦合（Structure – Function Coupling）；大脑指纹（Brain Fingerprinting）；信息流分解（Information Decomposition）；功能磁共振成像（fMRI）

彭晨丨作者

论文题目：Benchmarking methods for mapping functional connectivity in the brain

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41592-025-02704-4

发表时间：2025 年 4 月 15 日

论文来源：Nature Methods

功能连接的研究背景

过去二十年，功能连接（Functional Connectivity, FC）已成为神经影像学的核心概念。它并非直接的物理连接，而是一种基于统计的构造：研究者通过记录不同脑区的时间序列信号，计算它们的协同活动程度，从而得到一个功能连接矩阵。这种方法最常见的应用场景是静息态功能磁共振成像，即在没有特定任务指令下，记录大脑自发活动的模式。静息态的功能图谱不仅高度有序、可重复，还能与结构连接对应，并与任务态活动模式相似。

然而，FC 的 " 真相 " 一直模糊不清。由于它缺乏明确的 " 真实值 "（ground truth），选择哪种方法来估计成对交互，本质上是一种研究者的主观决定。尽管皮尔逊相关因其简便而被广泛使用，但大量文献显示，许多其他统计量（例如互信息、时间滞后相关、逆协方差等）能够捕捉不同的依赖关系。正因如此，本文提出了一个关键问题：当我们改变计算方法时，功能连接矩阵的结构到底会如何改变？

239 种方法的全景式测评

为回答这一问题，研究团队从 Human Connectome Project（HCP）  数据库中选取了 326 名健康年轻受试者，利用 pyspi 工具计算出来自6 大类统计框架、共 49 个测度的 239 种成对统计量，使用 Schaefer 脑图谱，从而生成 239 张不同的功能连接矩阵。这些方法包括协方差（covariance）家族、精度矩阵（precision）家族、信息论方法、谱分析方法、因果推断方法以及距离度量方法（图 1 右）。

结果显示，这些统计量并非杂乱无章，有些统计数据与其他统计数据高度相似。例如，在功能连接计算中使用最广泛的统计量，协方差估计量，与相关、距离相关和互信息估计量的相关性最大。与预期相符，这些相似性度量往往与不相似性度量（如精度、距离和熵）高度反相关。其他方法（如，光谱测量）与大多数其他测量方式得到的结果表现出轻微到中度的相关性。如图 1 中两两统计数据之间的相关性矩阵现实，相关性在正到负范围内分布广泛。这一发现说明：即便是同源的数据，不同方法也可能勾勒出截然不同的大脑网络图谱。

图 1. 大量衡量全脑脑区静息态下成对关系的方法。在所有脑区对之间估计功能时间序列的两两统计，共生成 239 个不同的 FC 矩阵。左上：239 对统计数据中所有对之间的组平均相似度。对每个参与者使用 Spearman 的秩相关（ρ）量化个体两两统计之间的边缘相似性，然后在参与者之间取平均值。右：根据参考文献 [ 1 ] 的分类，239 个成对统计值分为 6 个主要大类的 49 种度量方法。括号中的数字表示为该度量方法的统计量变体数量。

拓扑与几何特征的差异

研究进一步提出思考，如果成对统计产生的 FC 矩阵看起来不同，那么这些矩阵是否也具有不同的拓扑和几何特征？首先检查每个矩阵的边权的概率密度（图 2a），不同方法生成的边权分布差异巨大，有的矩阵呈现出强烈的枢纽结构（hub），有的则相对均匀。其次，考虑每个 FC 矩阵中每个大脑区域之间的加权度，存在一些模式是大多数两两统计共有的（例如，背侧注意、腹侧注意、视觉和躯体运动网络的高加权度），但两两统计也存在相当大的差异。

在结构—功能耦合方面，研究者量化了每一个统计量在多大程度上概括了大脑网络的两个已被充分研究的特征： ( 1 ) 物理空间接近度与边权重（weight-distance trade-offs）之间的反比关系（图 2c），以及 ( 2 ) 结构连通性与连接之间的正相关关系（图 2d）。总体而言，大多数统计量表现出物理接近与两两关联之间存在适度的反比关系（0.2 < | r | < 0.3），大多数统计量显示出 " 空间越近、连接越强 " 的规律，此外仍有几个统计数据显示较弱的关系（ | r | < 0.1）。针对特征（2），研究者评估了扩散 MRI 估计的结构连通性与 FC 大小之间的拟合度，同样观察到了大量的变异性，结构 - 功能耦合值范围从 0 到 0.25。某些方法（如精度矩阵、随机交互、虚部相干性）展现出与结构连接更高的一致性，这也表明这些从功能中提取的量更好地捕捉到了解剖结构所支持的信号传播路径。

图 2. 基准拓扑和几何组织结构。a. 比较不同成对统计量在数值分布上的差异。b. 根据成对统计量计算的加权度，对脑网络中心行进行排序。c. 每种统计量矩阵的边权值与脑区间欧式物理距离的关系。d. 结构 - 功能耦合。从结构连接得到的功能预测矩阵与不同功能连接统计矩阵之间的拟合程度。

跨模态的一致性检验

功能连接不仅要在统计层面自洽，还需与其他神经生理证据相印证。研究团队比较了 FC 矩阵与多种跨模态数据的对应关系，包括基因表达模式、皮层层次结构相似性、神经递质受体分布、脑电磁耦合（MEG）以及代谢影像（FDG-PET）（图 3）。

结果显示，FC 与神经递质受体相似性、MEG 电生理网络等高度吻合，而与代谢连接的相关性则意外地较弱，尽管这两种方法理论上都在测量相关的生物过程。在不同的统计量中，使用基于精度的统计的 FC 估计通常继续与多个生物相似性网络密切相关。这种不对称性也提醒，不同方法可能更敏感于不同的神经机制，需结合具体问题选择最合适的指标。

图 3. 与多模态神经生理网络的对齐。a. 脑区间相似性网络与基因表达相关性（Allen Human Brain Atlas）对齐。b. 脑区间相似性与大脑皮层分层（BigBrain 组织学层厚度 / 强度）对应。c. 脑区间相似性与神经递质受体分布（PET 成像 18 种受体 / 转运体）一致性比较。d. 脑区间相似性与静息态 MEG 电生理功能连接对齐。e. 脑区间相似性与代谢连接（FDG-PET 活动相关性）对应。

个体差异与预测能力

静息态 FC 的一个重要应用是刻画个体特征，即所谓的 " 大脑指纹 "。研究发现，尽管协方差类方法（如皮尔逊相关）在个体可识别性上表现良好，但精度矩阵的表现更为突出，能更准确地区分个体。与此同时，在认知能力和行为预测方面，表现优异的方法往往与指纹识别能力一致，尤其是协方差、精度与信息论方法。

功能连接方法的选择会显著影响科研成果的外推性。例如，如果研究目标是预测认知表现，那么协方差和精度矩阵可能是更优选项。

图 4. 衡量个体差异。a. 功能连接统计量能否区分个体（fMRI 指纹识别）。b. 这些统计量是否能预测认知–行为表现（通过机器学习回归）。

信息流分解：揭示冗余与协同

为了更深入理解这些差异，作者引入了信息分解框架（Φ ID, Integrated Information Decomposition）。这一框架能够将信息流划分为  冗余（redundancy）、协同（synergy）和独有信息（unique information）  等 " 信息原子 "，从而揭示大脑区域之间的信息动态模式。其中，协同信息指的是在同时考虑两个信息源时，比分别单独考虑所提供的额外信息量；冗余信息则相反，即两个信息源提供的重复信息量。

对于每一对皮质区域，可以计算从它们过去的活动中，能够获得多少它们未来神经活动的信息，以及这些信息是由它们各自冗余地携带，还是由其中一个单独携带，或者由两者协同携带。还可以进一步分析，信息传递的方式是否会随着时间的推移而改变，从而产生不同类型的信息动态。

研究发现，大多数传统统计量（如协方差、皮尔逊相关）大多反映了冗余信息保持冗余的模式，而部分谱分析和因果推断方法则分别能揭示信息转移（相位）、加密与解密（也被称为向下、向上因果）等更复杂的模式。这一结果提示：不同方法不仅在结果表现上有所不同，更可能反映出不同的信息处理机制。

图 5. 将 FC 分解成信息流动模式。a. 整合信息分解框架的图示，展示了成对信息是如何估计的，并分解为基础的信息流动模体。b. 框架给出了 16 种不同的信息动力学原子，用以表征信息流动。c. 16 种信息动力学原子对每对交互作用统计量的相对贡献，贡献量的大小使用优势分析（dominance analysis）方法计算的相对重要性。

综合排名与稳健性分析

作者将六大评估标准（空间距离关系、结构—功能耦合、生物相似性对应、个体识别、行为预测、抗运动伪影能力）结合起来，对 239 种方法进行综合排名。整体来看，逆协方差类方法表现最佳，但没有一种统计量在所有维度上都处于最优位置。这意味着，研究者应根据具体的研究目标来选择方法，而非盲目追求 " 通用最优解 "。

在敏感性分析中，团队测试了不同脑区划分方案、分辨率、全局信号回归等处理方式，结果表明整体模式保持稳定。这增强了研究结论的可靠性。

图 6. 检验主分析结果在不同数据处理和分割条件下是否稳健。所有相关性都用 Spearman ’ s rank correlation。a. 把数据做 1000 次随机的分半划分，比较发现集与验证集的相似性分布。b. 比较主分析用的功能分区图谱 ( Schaefer 100 节点，7 网络 ) 与一个解剖学分区图谱 ( Desikan – Killiany ) 的一致性。c. 比较两个分辨率的 Schaefer 图谱：100 节点 vs 200 节点，检查空间分辨率对结果的影响。d. 比较是否进行全局信号回归 ( GSR ) 对结果的影响，检查预处理策略的稳健性。

讨论与前景

本文系统性地揭示了，功能连接并非单一的统计概念，而是一个取决于方法选择的多维谱系。换言之，不同方法映射的大脑网络，不仅在形式上各异，更在信息处理机制上存在本质差别。

这也提示大脑功能连接方面的研究者，首先，应将方法选择与研究问题紧密匹配。例如，若目标是预测个体差异，精度矩阵或协方差是较优解；若目标是探索复杂的跨区域信息流动，则因果推断和谱分析方法可能更合适。其次，通过融合多种方法，构建更全面、更敏感的功能连接指标，或许能够捕捉大脑多层次的交流机制。

参考文献

[ 1 ] Cliff, O. M., Bryant, A. G., Lizier, J. T., Tsuchiya, N. & Fulcher, B. D. Unifying pairwise interactions in complex dynamics. Nat. Comput. Sci. 3, 883 – 893 ( 2023 ) .

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