《科创板日报》6 月 11 日讯（记者 徐红）美国临床肿瘤学会（ASCO）年会历来就是新药竞技的顶级舞台，而今年最耀眼的高光无疑属于 RAS 靶点。

当 Revolution Medicines 宣布，其口服 RAS 抑制剂 Daraxonrasib（RMC-6236）在Ⅲ期 RASolute 302（NCT06625320）试验中达到 " 全线阳性 "，OS（总生存期）与 PFS（无进展生存期）数据双双翻倍，客观缓解率（ORR）更是跃升至三倍之高，整个会场瞬间沸腾，台下观众集体起立鼓掌，这一幕也成为了本届大会最燃的名场面。

RMC-6236 的成功无疑给沉寂已久的胰腺癌领域投下了一颗重磅炸弹。作为该领域最受瞩目的种子选手，它凭借早期临床展现出的惊艳疗效，获准跳过常规流程，直接从Ⅰ期迈入Ⅲ期，一路走来始终承载着巨大期待。

它的成功，不仅标志着 RAS 这一曾经的 " 不可成药 " 靶点迎来了里程碑式突破，作为领头羊，它更为后来者指明了方向。眼下，国内外药企已在这一赛道展开密集布局，国产 RAS 抑制剂亦紧随其后，正处于加速追赶的关键阶段。

▌从 " 不可成药 " 到 " 分子胶 " 的逆袭

RAS 基因是人体细胞生长的关键开关，精密调控着细胞的生长、休眠、修复与分裂节奏。然而，一旦该基因发生突变，这套精密系统便会瞬间失控。突变的 RAS 如同卡死在 " 开启 " 状态的开关，持续向细胞发出疯狂增殖的指令，最终演变为肆虐的肿瘤。

自 1982 年被确认为癌症驱动因子以来，RAS 便成了靶向药物研发的 " 圣杯 "。但在随后的四十多年间，由于其蛋白表面光滑、缺乏药物结合的位点，针对这一堡垒的研发屡遭挫败，RAS 也因此被贴上了 " 不可成药 " 的标签。

转机始于 2013 年，加州大学旧金山分校（UCSF）的 Kevan Shokat 团队在《Nature》发表了一项里程碑式的研究，首次找到了撬动 KRAS 的支点。

他们证实，针对 KRAS G12C 这个特定亚型，可以利用其特有的半胱氨酸残基作为一个 " 锚点 "，通过共价结合的方式锁定并失活该蛋白。这一发现一举打破了长达三十年的僵局。

随后工业界迅速跟进。2021 年 5 月安进（Amgen）的 Sotorasib 与 2022 年 12 月百时美施贵宝（BMS）的 Adagrasib 相继获 FDA 批准上市，标志着 KRAS G12C 靶点正式迈入商业兑现期。

然而，这依然只是一场局部胜利。G12C 是 KRAS 突变家族中最小的子集之一，在全部 KRAS 突变中占比不足 15%，且主要集中于吸烟相关的肺腺癌。相比之下，G12D 和 G12V 才是大头，两者合计覆盖超过半数的 KRAS 突变患者。

这一差距在 " 癌王 " 胰腺癌中尤为明显。胰腺癌是所有实体瘤中 KRAS 阳性率最高的癌种，其中 G12D 和 G12V 合计占比超 7 成，而 G12C 突变仅占约 1%-3%，现有的 KRAS G12C 抑制剂对其意义有限。

与此同时，第一代 KRAS G12C 抑制剂的商业化表现亦未达到预期。Sotorasib 的年销售额长期徘徊在 2 – 3 亿美元量级，Adagrasib 也仅在 1 – 2 亿美元区间。受此影响，产业界开始寻找新的策略方向。

Revolution Medicines 正是这一转向中的关键玩家。公司成立于 2014 年，由 Kevan Shokat 教授等三位创始人联合 Third Rock Ventures 共同创办。2018 年，公司通过收购 Warp Drive Bio 获得其 tri-complex（三复合物）抑制剂平台和 SMART 药物发现平台，而 RMC-6236 正是这个平台的旗舰产物。

RMC ‑ 6236 最早是在 2023 年 ESMO 大会上崭露头角，当时公布的 I/1b 期数据显示，在重度经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌（PDAC）患者中，它不仅能让肿瘤缩小，而且还覆盖了 G12D、G12V、G12R 等多个亚型。这种" 跨突变、跨瘤种，且在末线有效 "的信号，直接把市场对泛 RAS 药物的期待，从 " 概念可行 " 抬升至 " 有可能改写标准治疗 "。

2024 年下半年，公司启动了关键注册性 III 期 RASolute-302 研究，这是一项全球多中心、随机、开放标签的研究，旨在头对头对比 RMC-6236 与标准化疗（SOC）的疗效，目标人群锁定为既往接受过一线治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。

在本次 ASCO 大会上，完整数据首次揭晓便技惊四座。亚利桑那大学癌症中心血液肿瘤科主任 Rachna Shroff 评价这一数据 " 史无前例 "，对胰腺癌患者意义重大；ASCO 首席医疗官 Julie Gralow 更是称之为 " 大满贯 "。

RMC ‑ 6236 之所以能成为破局者，核心在于其 " 三元复合物 " 的独特设计。面对 RAS 这枚 " 光滑的玻璃球 "，它干脆放弃硬抓，转而充当 " 分子胶 "：先与细胞内高丰度的伴侣蛋白 CypA 牢牢结合，形成一个稳定的 " 药物‑支架 " 复合体；再以此为核心，在原本缺乏结合位点的靶点表面创造可成药口袋，从而巧妙解决了那个曾困扰学界四十年的难题。

在朴拙资本的执行合伙苗天一看来，RMC ‑ 6236 的成功无疑将把 RAS 赛道推向新的高度。RMC-6236 在 III 期研究中使胰腺癌患者中位生存期从 6.7 个月延长至 13.2 个月，死亡风险降低 60%，数据发布当日 Revolution Medicines 股价暴涨 39%，阿斯利康等巨头已通过 20 亿美元合作入局，全球范围内泛 RAS 抑制剂研发热潮有望进一步加速。

" 不过能不能‘彻底带火’这个赛道仍需更多临床验证。目前 RMC-6236 的皮疹发生率接近九成，且尚未在肺癌、结直肠癌等更大适应症中证明同样疗效，RAS 靶点的全面攻克仍需时间。" 苗天一向《科创板日报》记者表示。

▌百亿美金赛道上的国产突围

作为实体瘤中最常见的致癌基因突变之一，KRAS 的突破往往意味着改写游戏规则。RMC ‑ 6236 的横空出世，早已被业界预判为即将席卷全球肿瘤药市场的现象级爆款。

从市场规模来看，胰腺癌全球年新发病例超 49 万，二线治疗市场预计达 50 亿美元，若拓展至一线及联合治疗，单适应症峰值销售额有望突破 100 亿美元；考虑到其泛 RAS 覆盖特性，未来若能进军肺癌（约 25% 患者携带 RAS 突变）、结直肠癌（40-50% 突变率）等更大适应症，其理论峰值销售额更是有望冲击 200 至 300 亿美元。

巨大的市场潜力背后，是极度迫切的临床刚需。今年 5 月，美国 FDA 已火速批准 RMC ‑ 6236 的 " 扩大准入 "（Expanded Access，即同情用药）申请。这意味着，该药虽未正式获批上市，但符合条件的患者可通过医生申请用药。

" 我们现在每天都会接到大量的患者咨询，大家都盼着能早一天用上。" 盛诺一家创始人蔡强告诉《科创板日报》记者，" 我们在美国也和各家医院保持了密切的沟通，但美国本土患者都在排队，医院资源肯定优先现有就诊者。"

另一方面，由于临床试验主要在美国开展，蔡强告诉记者，因此现在实际上是 " 只有美国有药 "。所以对于美国以外的患者而言，这款 " 神药 " 仍是一个看得见却摸不着的希望。虽然业内预计三季度它将正式获批上市，届时可及性会提高，但也仅仅只是 " 买得到 " 而已，其定价注定不会便宜。

这无疑给了国产力量最好的补位机会。国产 KRAS 赛道早已风起云涌，且研发方向已从早期的 "Fast-follow"（快速跟随）转向 "First-in-class"（同类首创）的探索，同时不再局限于单一的 G12C 突变，而是向更难啃的 G12D 以及泛 RAS 领域进军。

在这场突围战中，企业分化出不同的进攻策略。其一是 " 硬刚 "RMC-6236 的泛 RAS 分子胶路线，包括劲方医药的 GFH276、嘉越医药的 JYP0015 以及阿诺医药 / 奥赛康的 AN9025 等在内，紧追 Revolution Medicines 的步伐，试图通过 CypA 分子胶机制实现对全谱 RAS 突变的覆盖。

第二条则主打 " 差异化 "。鉴于 RMC-6236 存在同时抑制 KRAS、HRAS、NRAS 带来的潜在毒性风险，加科思开发的 JAB-23E73 则是一种选择性 pan-KRAS 抑制剂，旨在避开对 HRAS/NRAS 的抑制，实现 " 高效低毒 "。去年，加科思已将 JAB-23E73 的全球权益授权给阿斯利康，交易总金额达 3.68 亿美元。

而不同于前两者的广谱思路，恒瑞医药走的依然是 " 精准打击 " 路线。其自主研发的 HRS-4642，不仅是全球首个进入Ⅲ期临床的 KRAS G12D 抑制剂，更是深度绑定了中国临床需求。据《科创板日报》记者此前了解，真实世界数据显示，G12D 突变是中国胰腺癌患者中最主流的突变亚型，HRS-4642 正是基于这一本土流行病学特征而开发。

RMC-6236 的成功不仅是一款药物的胜利，更是资本市场的发令枪。

据苗天一判断，它将触发 RAS 赛道一轮系统性的价值重估。首先是底层逻辑的重塑，它彻底击碎了 RAS" 不可成药 " 的魔咒，而相关管线估值基准也将从过去的 " 临床风险折价 " 转向 " 商业化潜力溢价 "。

在此背景下，国产核心管线将迎来价值重估契机。加科思、劲方医药等布局泛 KRAS 抑制剂的企业，已率先获得资本关注，并且市场对其估值逻辑将从 " 早期研发价值 " 向 " 临床价值 + 商业化潜力 " 的双重维度加速重构。

最后是赛道分化的加剧。苗天一认为，具备三元复合物机制、肿瘤选择性富集等核心技术壁垒的管线将获得更高估值溢价，而传统等位基因特异性抑制剂可能面临估值回调，同时推动资本向 RAS 信号通路上下游（如 SOS1、SHP2）等联合治疗方向流动，从而形成全产业链估值重构的良性循环。

从 G12C 的内卷到 G12D 的突围，再到泛 RAS 的卡位战，中国药企能否在这一个百亿美金的市场中，给国人一个不用漂洋过海就能用上 " 救命药 " 的底气，这或许将是接下来肿瘤用药市场最值得期待的变局之一。

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