（来源：药事纵横）

做创新药靶点研究久了，会发现一个很扎心的规律：越是基础理论完美、机制图画得漂亮的靶点，临床翻车的概率往往越高。RIPK1 就是最典型的例子。

十年前，RIPK1 绝对是生物医药圈的顶流靶点。依托细胞坏死性凋亡的机制研究突破，它被行业视作能同时打通自身免疫炎症、神经退行性疾病、脓毒症甚至肿瘤免疫的 " 万能钥匙 "。赛诺菲、礼来、GSK 这些顶级跨国制药企业（MNC）扎堆重仓入局，两笔核心合作交易总额突破 20 亿美元，把整个赛道的预期拉到了顶峰。

但现实的临床研发，从来不会为理论红利买单。从 2020 年首款核心管线爆出长期毒性隐患开始，RIPK1 的行业泡沫就开始逐步破裂。截至 2026 年上半年，所有跨国药企的相关管线全部停摆退场，十余款进入临床阶段的抑制剂接连终止，数十亿的研发投入基本打了水漂。

很多人把这场溃败简单归结为 " 靶点不行 " 或者 " 药物有毒 "，但在我看来，这是一次非常典型的行业群体性试错翻车。是资本过热、机制认知片面、研发策略浮躁、临床转化体系不成熟等一系列问题叠加的结果。本文结合这几年 RIPK1 赛道的真实演进过程，跳出网上千篇一律的模板化复盘，从产业实操和临床落地的真实角度，拆解这个明星靶点从爆红到遇冷的完整逻辑，同时聊聊它现阶段真正值得保留的研发价值。

一、机制认知片面：行业亲手制造了 RIPK1 的靶点泡沫

RIPK1 赛道的崩塌，根源从一开始就埋下了。早期学术界和产业界都有意无意地简化了这个靶点的生物学功能，只放大它的致病作用，选择性忽略了它维持机体稳态的核心价值，这种片面认知直接催生了整个赛道的虚假繁荣。

熟悉基础研究的人都清楚，RIPK1 绝非单纯的 " 致病开关 "。它在人体细胞内具备完全双向的功能属性，且两种功能深度绑定、无法简单切割。依靠 N 端激酶结构域，异常激活的 RIPK1 会持续触发细胞坏死性凋亡，释放大量炎症因子，加剧局部组织损伤和炎症风暴；但同时，它的支架结构又能激活 NF- κ B 信号通路，保障细胞正常存活，抑制炎症反应过度失控。

这种 " 亦正亦邪 " 的双重属性，决定了 RIPK1 绝对不能用简单的 " 抑制即可治病 " 的逻辑去开发药物。但在赛道爆发的初期，整个行业都陷入了投机式认知：只要开发小分子抑制剂，阻断它的激酶活性，就能压制炎症、阻止细胞坏死，进而覆盖类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、脓毒症等一大堆疑难适应症。

现在回头看，这种想法完全是实验室理想主义。临床落地后我们能清晰看到，不同疾病、不同组织、不同病程中，RIPK1 的功能状态天差地别。在急性炎症、短期组织损伤场景下，抑制它的激酶活性确实能起到抗炎修复的效果；但在慢性神经退变、长期脏器损伤的场景中，盲目抑制 RIPK1 会直接破坏细胞稳态，不仅没有治疗收益，反而会引发未知的安全性问题。

图 1 翻译后修饰在 RIPK1 激活中的调控作用

说白了，RIPK1 从不是适配全病种的超级靶点。前期行业吹出来的百亿赛道价值，本质是基础研究红利叠加资本炒作形成的估值泡沫，并不是真实的临床需求支撑起来的。

二、资本跟风内卷：重管线布局，轻底层验证的行业通病

如果说认知偏差是底层内因，那资本驱动下的盲目跟风，就是把 RIPK1 赛道推向崩盘的直接推手。2018 到 2021 年，是全球炎症与神经疾病靶点的布局热潮期，RIPK1 凭借新颖、完整、好看的机制通路，瞬间成为资本和药企的扎堆标的，整个赛道的研发逻辑彻底从 " 技术驱动 " 变成了 " 热度驱动 "。

2018 年赛诺菲与 Denali 的合作，是整个赛道的引爆点。11.25 亿美元的重磅交易，主打可穿透血脑屏障的 RIPK1 抑制剂，精准瞄准神经退行性疾病无特效药的市场空白。这笔交易让全行业默认，RIPK1 是可以诞生重磅炸弹的优质靶点。2021 年礼来跟进布局，9.6 亿美元拿下 Ocadusertib 的研发权益，彻底把赛道热度推至顶峰。

在两大巨头的示范效应下，GSK、罗氏、艾伯维、BMS 等头部药企几乎没有做深度的自主机制验证，纷纷快速入场，通过授权、自研的方式快速搭建管线。当时行业的心态非常浮躁：热门靶点先占坑、先落地管线，深耕机制、验证风险都是后话。短短三年时间，全球快速落地 16 款临床阶段抑制剂，看似赛道百花齐放，实则同质化极其严重。

我复盘过这一阶段的所有管线，跨国药企的研发思路几乎完全雷同：合成小分子化合物、做完基础抗炎和细胞死亡实验、快速申报临床、广谱叠加适应症。没有企业针对 RIPK1 的双重功能做结构优化，没有人区分不同适应症的靶点依赖度，更没有人提前布局长期毒性的前置筛选。

这种 " 重速度、轻质量，重布局、轻验证 " 的内卷模式，让整个赛道从一开始就根基悬空。所有项目都在赌临床能创造惊喜，却忽略了最基本的研发逻辑，最终批量翻车也是意料之中。

图 2 RIPK1 抑制药物研发的里程碑

三、临床全面折戟：传统小分子路径的彻底失效

2020 年之后，RIPK1 赛道的前期隐患集中爆发，各大药企的临床管线陆续爆出问题，且失败原因高度趋同，不存在偶然的单药失误，而是整条技术路径的系统性失效。截至 2026 年 6 月，全球 16 款临床管线已有 9 款彻底停滞，所有跨国药企的布局全部退场，无一款药物推进至 III 期临床，正式宣告传统 RIPK1 小分子抑制路径走到了尽头。

赛诺菲的全线溃败最具代表性，也最让人惋惜。其核心合作管线 DNL747，在早期长期给药试验中曝出不明系统性毒性，风险不可控，还未进入中后期临床就直接叫停，暴露了传统小分子抑制剂的天然短板。另一款核心药物 Oditrasertib，主攻 ALS、多发性硬化两大疑难神经疾病，本是赛道最大看点，但 II 期临床数据显示，药物对患者核心症状无明显改善，疗效和安慰剂基本持平，直接错失临床终点。最后的管线 Eclitasertib，虽然体外实验抗炎效果亮眼，但落地到溃疡性结肠炎患者体内，临床收益极其有限，最终被下调开发优先级、终止核心临床推进，超 11 亿美元的合作投入彻底付诸东流。

礼来的退场，则彻底为 MNC 的 RIPK1 布局画上句号。其实礼来很早就察觉到了风险，2024 年就主动砍掉了 Ocadusertib 的中枢神经管线，只保留炎症领域布局试图止损。但经过一年的临床验证，这款药物在自身免疫性炎症疾病中依旧疗效不稳定、获益不明确，最终在 2026 年 6 月正式终止全部合作，近 10 亿美元的权益投入彻底作废。

除此之外，GSK 的老牌抑制剂 GSK2982772、罗氏的 Flizasertib、艾伯维的 ABBV-668 等一众核心管线，均围绕疗效不足、安全性隐患两大核心问题陆续退市。梳理所有失败案例不难发现，传统小分子抑制剂的缺陷无法规避：只能单一阻断 RIPK1 的激酶活性，无法调控其支架功能，功能失衡直接导致疗效飘忽不定、副作用频发；同时行业长期缺乏成熟的生物标志物，没法精准筛选靶点真正激活的患者，临床试验入组人群混杂，有效疗效信号被彻底稀释，最终几乎所有项目都无法通过临床验证。

表 1 MNC RIPK1 研发管线终止情况

四、深度复盘：RIPK1 溃败的核心本质

抛开网上泛滥的 " 靶点复杂、缺乏标志物 " 的套话，结合这几年的产业落地经验，我认为 RIPK1 赛道集体溃败，是行业研发思维、策略、认知的三重系统性错误，也是复杂靶点研发最值得警惕的坑。

首先，研发逻辑完全本末倒置。创新药研发的核心一定是机制先行，临床跟进。但 RIPK1 赛道完全反过来，在靶点在不同组织、不同细胞、不同病程的功能差异完全没摸清的情况下，全行业急于推进临床，想用临床试错替代基础研究。对于 RIPK1 这种双向功能、多通路交叉调控的复杂靶点，粗放式的临床推进注定只会收获失败。

其次，适应症布局贪多求全，不懂取舍。企业为了最大化商业化价值，无脑堆砌所有潜在适应症，完全没有区分 " 靶点驱动型疾病 " 和 " 靶点关联型疾病 "。事实上，RIPK1 只在急性炎症、短期组织损伤中是核心致病因子，具备明确的治疗价值；但在慢性神经退变、长期肿瘤病变中，它只是辅助调控因子，并非疾病核心驱动，这类适应症的布局从根源上就不成立，临床失败是必然结果。

最后，行业陷入严重的技术路径依赖。全行业扎堆小分子激酶抑制这一条路，所有人都在跟风复刻同类化合物、同类机制、同类研发方案，没有任何人针对 RIPK1 的双重功能特性做技术革新。单一激酶抑制的天然缺陷无法突破，安全和疗效的瓶颈自然永远无法解开。

五、赛道并未死亡：洗牌后留存的真实破局机会

很多人看到巨头集体退场，就断言 RIPK1 靶点彻底失效，这其实是另一种认知误区。巨头放弃的，是老旧、粗放、单一的小分子抑制研发路径，而非靶点本身的临床价值。经过这一轮行业大洗牌，RIPK1 的研发逻辑已经彻底重构，国内药企和全新技术路径，正在撑起赛道新的发展空间。

和国企巨头追求大适应症、重磅收益的浮躁思路不同，国内劲方药业、维泰瑞隆、爱科诺等企业，走的是精准细分、安全优先的差异化路线，目前管线数据非常扎实。维泰瑞隆的 SIR-9900 针对性优化了化合物结构，解决了传统药物代谢不稳定、毒性高的问题，32-38 小时的长半衰期可以实现每日一次给药，依从性更高，同时兼顾优秀的靶点结合率和血脑屏障穿透能力，精准聚焦中枢神经细分赛道，避开了广谱布局的弊端。劲方药业的 GF-107 则主打快速起效、高安全性，给药两小时即可实现有效靶点抑制，76 例受试者无三级以上不良事件，在长期给药的炎症疾病场景中优势明显。这些实打实的临床数据，足以证明 RIPK1 的治疗价值真实存在，只是需要适配的研发策略。

更关键的是，全新技术路径正在打破传统研发瓶颈。老药新用是目前性价比最高的破局方式，已上市抗癫痫药物苯琥胺被证实可靶向抑制 RIPK1 激酶活性，在脓毒症模型中保护效果明确，依托其成熟的人体安全性数据，能极大降低研发风险、缩短转化周期。在肿瘤领域，行业也挖掘出了新的价值空间，RIPK1 介导的免疫原性细胞死亡，能够和 PD-1 免疫治疗形成协同效应，为三阴性乳腺癌等难治性肿瘤提供了新的联合治疗方向。

其中最具颠覆性的，是 PROTAC 蛋白降解技术。不同于小分子抑制剂的单一功能阻断，新型 RIPK1 降解剂可以直接降解完整靶点蛋白，同时消除激酶和支架的双重功能，从根源上解决传统药物功能串扰、疗效失衡、毒性高发的难题，实现长效精准调控，为整个赛道提供了全新的研发范式。

RIPK1 这十年的潮起潮落，是中国创新药行业最生动、最深刻的一堂复盘课。它让我们看清了一个最朴素的真相：实验室里完美的机制通路，不等于临床上可行的治疗方案；资本的狂热追捧、巨头的重金布局，从来都不是一个靶点价值的评判标准。

过去几年，行业太热衷于追逐风口、扎堆热门靶点、比拼管线数量，却忽略了创新药最核心的本质——尊重生物学规律、贴合真实临床需求、深耕底层技术创新。RIPK1 赛道的百亿翻车，看似是靶点的失利，实则是浮躁研发思维的失利。

如今赛道洗牌落地，劣质、粗放、跟风的老旧管线被彻底淘汰，留下来的是精准、创新、贴合临床的优质布局。对于行业而言，RIPK1 的故事远未结束。它的溃败警示我们，创新不能跟风内卷；它的新生也告诉我们，复杂靶点永远有深挖的价值。未来，摒弃模板化研发思维、立足靶点真实特性、坚持差异化技术创新，才是创新药突破研发困境的唯一出路。

[ 1 ] Chen L, Zhang X, Ou Y, Liu M, Yu D, Song Z, Niu L, Zhang L, Shi J. Advances in RIPK1 kinase inhibitors. Front Pharmacol. 2022 Sep 28;13:976435. doi: 10.3389/fphar.2022.976435. Erratum in: Front Pharmacol. 2023 Jan 09;13:1123234. doi: 10.3389/fphar.2022.1123234. PMID: 36249746; PMCID: PMC9554302.

[ 2 ] https://www.biospace.com/drug-development/sanofi-denali-abandon-mid-stage-multiple-sclerosis-study-on-disappointing-data

[ 3 ] https://www.alzforum.org/therapeutics/dnl788

[ 4 ] Yao K, Shi Z, Zhao F, Tan C, Zhang Y, Fan H, Wang Y, Li X, Kong J, Wang Q, Li D. RIPK1 in necroptosis and recent progress in related pharmaceutics. Front Immunol. 2025 Feb 11;16:1480027. doi: 10.3389/fimmu.2025.1480027. PMID: 40007541; PMCID: PMC11850271.