过去十年，BTK 抑制剂经历了从共价到非共价的形态变迁、从后线补充到全线治疗的结构性突破，商业天花板也随之不断升高，但有一堵血液瘤 " 高墙 "，BTK 抑制剂始终无法攻破——耐药问题。

不久前，Nurix Therapeutics 宣布与罗氏达成全球合作，共同开发和商业化口服 BTK 降解剂 Bexobrutideg。根据协议，Nurix 将获得 7 亿美元首付款，潜在总付款最高可达 23 亿美元。

提到 BTK，百济神州自然最有发言权。2025 年，其 BTK 抑制剂泽布替尼（BRUKINSA）刚凭借 39 亿美元的销售额，牢固确立了在该赛道的全球领导者地位。同年，其BGB-16673 成为全球首个进入Ⅲ期临床的BTK 降解剂。不同于抑制剂 " 治标不治本 " 的封堵方式，降解剂可以直接清除 BTK，从而彻底解决耐药问题。

原本，百济神州在 BTK 降解剂赛道独占鳌头，但随着罗氏 23 亿美元重注入局，火药味瞬间拉满，泽布替尼之后的第二场降解剂之战已然打响。

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罗氏 23 亿美元押注 BTK 降解剂，试图用 " 物理删除 " 攻破耐药高墙

过去十年，BTK 抑制剂已经成为 B 细胞恶性肿瘤治疗的重要基石。

2013 年，伊布替尼作为全球首个成功上市的 BTK 抑制剂，率先打开了血液瘤的治疗窗口。随后，阿卡替尼与泽布替尼接连上市，标志着共价 BTK 抑制剂进入 2.0 时代。紧接着，礼来 pirtobrutinib 的问世，将 BTK 抑制剂拖入非共价的 3.0 时代。

尽管药物在迭代，但耐药问题始终如影随形。

临床研究显示，在接受共价 BTK 抑制剂治疗后出现疾病进展的 CLL 患者中，获得性 BTK 突变的检出率可达到 30%-80%，其中 BTK C481 突变最为典型。而且，突变风险也会随着患者治疗时间、线数的延长而增加。

突变一旦发生，BTK 抑制剂便会失去作用。而将 BTK 直接降解，便可以绕开部分传统抑制剂的失效机制。Bexobrutideg 正是Nurix 研发的一款口服、可入脑的 BTK 降解剂，它利用泛素 - 蛋白酶体系统直接清除 BTK 蛋白，而非仅阻断其活性。

根据 Nurix 在 ASH 2025 上披露的数据，在复发 / 难治 CLL/SLL 患者中，其 ORR 达到 83%，中位 PFS 为 22.1 个月；在既往 BTK 抑制剂治疗后进展的二线患者亚组中，优势更明显，ORR 达到 92.9%。对比礼来 pirtobrutinib，在 BTK 抑制剂治疗后进展患者中 11.2 个月的中位 PFS，Bexobrutideg 的数据堪称亮眼。

2026 年 4 月 7 日，Nurix 启动了针对Bexobrutideg 的全球Ⅲ期临床。两个月后，罗氏便正式宣布以 23 亿美元的价格买下 Bexobrutideg 的临床研究与商业化权益。

而罗氏之所以豪掷 23 亿美元获得该产品的授权，一方面是因为 Bexobrutideg 的确在 BTK 耐药人群展现出了强大的疗效前景和良好的耐受性，这意味着一旦上市，Bexobrutideg 能够迅速填补该人群的未满足需求，从而快速实现商业化兑现；另一方面，继 ADC 之后，蛋白降解正成为创新药领域最受关注的新方向之一，而 BTK 降解剂则是最接近商业化的赛道之一，所以罗氏的此次出手，也是对该赛道的一次提前卡位。

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泽布替尼之后，百济神州的 BTK 降解剂 BGB-16673 头对头挑战礼来

罗氏入局，让百济神州成为这场变局中最受关注的中国玩家。

2019 年，泽布替尼获 FDA 批准上市，成为首个由中国企业自主研发并在美国获批的 BTK 抑制剂。此后，通过适应症连续拓展，头对头击败伊布替尼、阿卡替尼，泽布替尼的市场份额不断扩大。到 2025 年，其全年全球销售额达到 39 亿美元，同比增长 49%，占百济神州全年总收入的 70% 以上。

百济联合创始人、董事长兼 CEO John V. Oyler 表示，BRUKINSA 已经 " 牢固确立了自己作为 BTK 抑制剂全球领导者的地位 "。

上一个时代的胜负已分，下一时代的征战也已开启。

BGB-16673 是一款百济基于 CDAC 平台开发的口服 BTK 降解剂，可降解野生型及多种耐药突变型 BTK 蛋白。2025 年 2 月，该药物已进入Ⅲ期临床试验阶段。在刚刚结束的 EHA 2026 上，百济神州公布该研究的初步临床数据：在 22 例可评估 BTK 抑制剂初治的 CLL/SLL 患者中，BGB-16673的 ORR 达到 86.4%，并且截至数据统计时所有应答仍在持续。

值得注意的是，在这项研究中，百济选择直接头对头挑战礼来的 pirtobrutinib。作为全球首个获批的非共价 BTK 抑制剂，pirtobrutinib 已成为患者 BTK 治疗后耐药或进展的后续治疗选择。

百济选择对其进行头对头挑战，是要回答一个核心问题：当患者出现 BTK 抑制剂耐药时，继续抑制 BTK 更有效，还是直接降解 BTK 更有效？

如果 BGB-16673 最终胜出，不仅百济将战胜礼来，接棒血液瘤后线治疗市场，降解剂或许也将替代抑制剂，刷新 BTK 赛道格局。

此外，百济也开始同步探索 BGB-16673 与 zanubrutinib、sonrotoclax 及 CD20xCD3 双抗的联合方案。

综合来看，其 BTK 战略已经十分清晰：泽布替尼稳住市场，BCL2 药物提升治疗深度，BTK 降解剂解决耐药，再通过联合疗法延长患者获益时间。百济正在构建一整套围绕 B 细胞恶性肿瘤的治疗生态。

对于未来 BTK 竞争的焦点，或许谁能设计出更优的治疗顺序、更完整的联合方案和更长的患者生命周期管理路径，谁才能真正掌握市场的定价权。

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Bexobrutideg 可入脑，支撑罗氏探索血液瘤之外的 BTK 版图

虽然BGB-16673 处于先发位置，但 Bexobrutideg 具有一个明显的差异化优势——可穿透血脑屏障。Nurix 披露的资料显示，Bexobrutideg 可在脑脊液中检测到，并在 CNS 受累的 B 细胞恶性肿瘤患者中观察到临床反应。

这意味着，对于原发中枢神经系统淋巴瘤、CLL 伴 CNS 受累等血液瘤亚型，BGB-16673 可能束手无策，但 Bexobrutideg 却能够进入中枢神经系统发挥药效。

但真正让罗氏兴奋的，显然不只是血液瘤，更是对其神经免疫管线的补充。

罗氏已明确表示，Bexobrutideg 未来将布局免疫和神经疾病，包括慢性自发性荨麻疹和多发性硬化（MS）。罗氏 CMO Levi Garraway 表示，Bexobrutideg 有望成为复杂血液肿瘤及其他疾病治疗领域的一次 " 重大跃迁 "。

目前，罗氏已经建立了严密的神经免疫管线网。CD20 单克隆抗体Ocrevus 是其中的一款核心产品，目前已获批用于 RMS 和 PPMS，尤其是在 PPMS 领域，Ocrevus 是全球首个获批用于该适应症的疾病修正治疗药物。根据罗氏财报，2025 年 Ocrevus 全球销售额已超过 70 亿瑞士法郎，长期稳居全球 MS 市场头部产品，也成为罗氏神经科学业务最重要的收入来源之一。

然而，BTK 抑制剂在 MS 领域的探索却并不轻松。默沙东的 evobrutinib 因Ⅲ期未达终点而被迫终止，赛诺菲的透脑 BTK 抑制剂 tolebrutinib 于 2025 年提交上市申请，至今未有回复。而罗氏的 BTK 抑制剂 fenebrutinib 却势头大好，其在 RMS 的Ⅲ期已达主要终点，目前正在探索在其他适应症中的疗效和安全性。

罗氏此时再引进一款进入Ⅲ期的 BTK 降解剂，除了补充一块血液瘤拼图以外，更重要的是，将其融入现有神经免疫管线矩阵，为肿瘤之后的下一个十年提供动力引擎。

值得一提的是，中国企业同样在沿着这条路径前进。

诺诚健华的奥布替尼是一款已在国内上市的 BTK 抑制剂，除了血液瘤以外，其正在向神经免疫领域扩张。其复发缓解型 MS II 期研究显示，80mg 剂量组在 24 周时对 Gd+ T1 新发病灶的最高减少幅度达到 92.3%。

2025 年 10 月，美国 Zenas 公司以超 20 亿美元的价格与诺诚健华达成授权合作，前者获得奥布替尼在多发性硬化等自免领域的全球权益及非肿瘤领域的（除大中华区）权益。目前，奥布替尼已启动 PPMS III 期研究，并计划推进 SPMS III 期开发。

罗氏 23 亿美元押注 bexobrutideg，Zenas 20 亿美元牵手诺诚健华，MNC 正在用真金白银重新定义 BTK：从一个血液瘤靶点，逐渐演变为连接肿瘤与免疫疾病的重要桥梁。

关于 BTK 的下一站，可透脑、可降解的信号已经浮现，相信还有更多的可能性等待被发现。