寻常痤疮是最常见的慢性炎症性皮肤病，全球约有 85% 的青少年和年轻成年人受其影响，且许多患者症状会持续至成年。其对心理和社会生活的影响显著，多项研究已将痤疮与焦虑、抑郁及生活质量下降联系起来。尽管目前已有多种局部和系统性治疗方法可供选择，包括抗生素、维 A 酸类药物和激素类药物，但异维 A 酸仍是中重度痤疮最有效的治疗。

异维 A 酸是一种源自维生素 A 的全身性视黄醇类药物，可针对皮脂分泌、毛囊角化、微生物增殖和炎症等关键致病机制发挥作用。尽管其疗效显著，但维持长期缓解所需的最佳累积剂量仍存在争议。

目前的临床综述强调，在平衡耐受性和安全性的同时，尚不确定需要何种剂量才能最大程度降低复发风险。国际指南建议将累积目标剂量设定为 120 – 150 mg/kg，以改善长期缓解并降低复发风险。然而，这一剂量范围主要源于历史性的临床实践，而非强有力的前瞻性对比试验，因此固定剂量阈值的概念在一定程度上仍具有假设性和实用性。

临床实践中仍存在显著差异，一些皮肤科医生主张增加总暴露量以降低复发风险，而另一些医生则倾向于根据患者的耐受性和疾病特征采用较短疗程或较低剂量的方案。更高的药物暴露可能增加黏膜皮肤毒性、实验室异常以及依从性方面的挑战。

鉴于这些不确定性，我们于 2001 年设计了一项随机对照试验（RCT），旨在直接比较两种常用的累积剂量策略（120 mg/kg 和 150 mg/kg）在疗效、复发率以及瘢痕结局方面的差异，随访期为 12 个月。

该研究开始于国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）2008 年推行强制性临床试验注册之前，并获得了东南悉尼伊拉瓦拉地区卫生服务伦理委员会的伦理批准。随后在 ClinicalTrials.gov 上完成了回顾性注册（NCT07228481）。这项最终分析提供了受控的长期对比数据，以指导异维 A 酸剂量策略的临床决策。

我们在悉尼新南威尔士大学圣乔治医院皮肤科开展了一项单中心、随机、评估者盲法对照试验，研究始于 2001 年 1 月，随访截至 2025 年 5 月。在入组前已获得机构伦理审查委员会的批准。所有参与者在进入研究前均签署了书面知情同意书。

参与者为患有中度至重度寻常痤疮的青少年和年轻成人。该病以面部、胸部或背部为主的炎症性皮损（如丘疹、脓疱、结节或囊肿）为特征。纳入标准要求至少一次全身性抗生素治疗和 / 或外用联合疗法无效。

排除标准包括：既往使用过异维 A 酸治疗、活动性肝病或基线肝功能检查异常、高脂血症或未控制的代谢性疾病、精神疾病（包括重度抑郁症或自杀意念）、妊娠或哺乳期（女性参与者需进行强制性妊娠检测并采取避孕措施）、激素异常（多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗、代谢综合征、先天性肾上腺皮质增生）以及癌症（皮肤癌除外）。

受试者由主要研究者（PI）纳入，并由独立的统计学家使用计算机生成的随机数按 1:1 比例进行随机分组。他们口服异维 A 酸，直至累计剂量达到 120 或 150 mg/kg。

每日剂量为 10 – 20 毫克，根据耐受性和临床反应进行调整。所有青春期后的女性参与者在治疗期间均需使用口服避孕药。在异维 A 酸专利到期前，患者使用品牌药物 Roaccutane；后期则改用成分相当的 Oratane。

采用无区组或分层的简单随机化方法。患者在基线时称重，研究护士根据分配的累积剂量配制处方。通过密封不透明信封保持分配隐藏，必要时销毁多余的处方以确保盲法和给药准确性。治疗依从性通过每次就诊时的药片计数、包装返还及结构化问卷调查进行监测。既往研究表明，在长期治疗和随访过程中，患者对系统性痤疮治疗的依从性可能会随时间下降，这凸显了在整个研究期间进行常规监测的重要性。

患者在常规皮肤科门诊中按照标准临床实践进行随访。试验期间不允许使用其他痤疮治疗药物。在完成既定累积剂量（120 或 150 mg/kg）后，另有 10 名患者因尚未达到满意的临床改善效果，被额外纳入事后延长治疗组。经研究者同意，这些患者继续接受异维 A 酸治疗，超过标准累积剂量目标。该组并非在试验开始时预先设定，而是基于临床判断为应对疗效不完全而产生的。

患者在四个预设时间点接受了标准化的临床评估：基线期（开始使用异维 A 酸前）、治疗中期（累计剂量达到约 50% 时）、治疗结束期（达到规定的累计剂量 120 或 150 mg/kg 时）以及停药后 12 个月随访时。

每次就诊时，经过培训的皮肤科住院医师记录面部、胸部和背部的活动性炎症皮损数量（包括丘疹、脓疱、结节和囊肿）。根据 Lehucher-Ceyrac 等人提出的 8 分评分法，结合所有解剖部位的皮损类型和数量对痤疮严重程度进行分级。完全清除（所有部位无皮损）被评定为 0 级，表示病情缓解，尽管原始评分系统从 1 级开始。每次就诊时还记录了瘢痕数量，包括面部、胸部和背部的萎缩性瘢痕和增生性瘢痕。在整个研究期间，对不良事件和治疗耐受性进行了监测和记录。

主要结局指标为：（1）从基线到治疗中期以及达到指定累积异维 A 酸剂量 120 或 150 mg/kg 时，痤疮皮损总数的变化；（2）痤疮严重程度评分（1 – 8 分量表）的变化。次要结局指标包括：（1）痤疮复发率，定义为异维 A 酸治疗结束后 12 个月内因活动性炎症性痤疮而需要进一步系统性或局部治疗的患者比例；（2）随访期间面部、胸部和背部痤疮瘢痕（萎缩性瘢痕和增生性瘢痕的数量及类型）的变化。

治疗结束后安排了 3 个月和 12 个月的随访；但仅有 12 个月的复发数据完整，本手稿中仅报告了该数据。

事后分析与探索性分析

一项事后探索性分析描述了因疗效不足而继续使用异维 A 酸超过 120 或 150 mg/kg 的患者（扩展队列）的结局。这些患者未单独进行随机分组，而是以描述性方式纳入，以探讨皮损负荷、瘢痕形成及病情严重程度的变化趋势。鉴于研究设计为非随机且样本量较小，分析结果仅为探索性，未进行正式假设检验。

连续变量（包括病灶数量、瘢痕数量和痤疮严重程度评分，0 – 8 分）呈非正态分布且方差不齐，因此 120 mg/kg 组与 150 mg/kg 组之间的比较采用 Wilcoxon 秩和（Mann-Whitney）检验。分类结局采用卡方检验进行比较。基于组间观察到的复发率进行了事后功效分析。不同累积剂量组间的复发率比较采用 Fisher 精确检验。此外，还进行了单变量逻辑回归分析，以评估个体基线因素（累积剂量组、性别及基线总病灶数 [ 经对数转换 ] ）与 12 个月复发之间的关联。

随后，构建了一个包含这些变量的探索性多变量逻辑回归模型。计算了比值比（OR）及其 95% 置信区间（CI）。鉴于样本量有限，多变量分析被视为探索性分析。扩展队列进行了描述性分析，因为该亚组未进行随机分组。

统计学显著性水平设定为 p < 0.05。所有分析均使用 Stata/SE 19.5（StataCorp，美国德克萨斯州科利奇站）进行。缺失数据未进行填补，分析仅基于可用的观察数据。事后分析被视为探索性分析，并以描述性方式解读。患者及公众未参与本研究的设计、实施或报告过程。

参与者流程及基线特征

经过预筛选后，共纳入 91 名符合条件的患者，且无一人未通过筛选。所有 91 名患者均被随机分配至治疗组（120 mg/kg 组 46 人，150 mg/kg 组 45 人）。在排除失访（n=10）和仅基线评估者（n=7）后，共有 74 名患者完成治疗并纳入主要分析（120 mg/kg 组 35 人，150 mg/kg 组 39 人）。受试者流程详见图 1（CONSORT 风格示意图）。另有 10 名因早期临床反应不足而被纳入事后扩展队列，这 10 名患者来自完成治疗的 74 人中的子集（每剂量组各 5 人）。

各随机分组间的基线人口统计学和临床特征相似，在年龄、性别分布、基线痤疮严重程度分级以及面部、胸部或背部的皮损 / 瘢痕数量方面均无统计学上的显著差异（表 1）。

所有 74 名患者均完成了规定的治疗疗程，根据研究方案达到了累计剂量 120 或 150 mg/kg。在事后扩展队列中纳入的 10 名患者均在四个预设的评估时间点接受了评估。

活动性病灶数量减少

主要结局评估了基线、治疗中期和治疗结束时的病灶数量变化，并在 12 个月时进行随访评估。

两组累积剂量均显示出从基线到治疗结束时病灶显著且相当的减少（图 2 – 4）。所有解剖部位和时间点的详细平均值见表 2。在任何时间点均未观察到组间存在一致或具有统计学意义的差异。

图2：基线、治疗中期和治疗结束时的面部皮损和瘢痕趋势。实线表示平均炎症性皮损数量，虚线表示平均瘢痕数量。基线时各组样本量：120 mg/kg（n=35）和 150 mg/kg（n=39）。各治疗组间的统计学比较见表 2。

图3： 基线、治疗中期和治疗结束时的胸部病灶与瘢痕趋势。实线表示平均炎症病灶数量，虚线表示平均瘢痕数量。基线时各组样本量：120 mg/kg（n=35）和 150 mg/kg（n=39）。各治疗组间的统计学比较见表 2。

图4：基线、治疗中期和治疗结束时的背部病变和瘢痕趋势。实线表示平均炎症性病变数量，虚线表示平均瘢痕数量。基线时各组样本量：120 mg/kg（n=35）和 150 mg/kg（n=39）。各治疗组间的统计学比较见表 2。

痤疮严重程度分级进展

两组患者的平均痤疮严重程度从基线到治疗结束均有所改善（120 mg/kg：3.6 → 1.7；150 mg/kg：3.7 → 1.3），在任何时间点上两组间均无显著差异（图 5）。

图5：基线、治疗中期和治疗结束时的全球痤疮分级随时间变化情况。基线时各组样本量：120 mg/kg（n=35）和 150 mg/kg（n=39）。治疗组间的统计学比较见表 2。

两组的疤痕数量随时间保持稳定或略有下降，不同累积给药策略之间无显著差异（表 2；图 2 – 4）。

作为次要结局指标，对随访 12 个月时痤疮复发情况进行了评估，复发定义为需要进一步接受全身性或局部治疗。在具有完整 12 个月随访数据的患者中（n=64），120 mg/kg 组有 26.7%（8/30）的患者出现复发，150 mg/kg 组有 32.3%（11/34）的患者出现复发。

在单变量逻辑回归分析中，累积剂量（150 mg/kg 与 120mg/kg）与复发无显著关联（OR1.32，95%CI0.45 – 3.88；p=0.620）。男性性别显示出降低复发风险的非显著趋势（OR0.44，95%CI0.14 – 1.39；p=0.162）。基线痤疮严重程度分级（OR0.91，95%CI0.63 – 1.32；p=0.612）、基线总皮损数量（OR1.39，95%CI0.76 – 2.51；p=0.283）以及基线总瘢痕数量（OR0.87，95%CI0.63 – 1.20；p=0.387）均与复发无显著关联（表 3）。

在包含累积剂量组、性别和基线总病灶数（经对数转换）的探索性多变量模型中，未发现与复发独立相关的预测因素。累积剂量（150 mg/kg 与 120 mg/kg）与复发无显著关联（OR 1.54，95% CI 0.48 – 4.90；p=0.466）。较高的基线病灶负荷显示出增加复发风险的非显著趋势（OR 1.61，95% 置信区间 0.85 – 3.05；p=0.140）。男性性别显示出降低复发风险的非显著趋势（比值比 0.37，95% 置信区间 0.11 – 1.22；p=0.101）（表 3）。

在仅限于系统性再治疗（重复使用异维 A 酸或口服抗生素）的次要敏感性分析中，120 mg/kg 组患者的复发率为 16.7%（5/30），150 mg/kg 组为 20.6%（7/34）（p = 0.688），再次显示两种给药方案之间无显著差异。

延长治疗组的疗效结果

事后扩展队列（n=10）由最初未能实现充分疾病控制的患者组成，结果显示其病灶和瘢痕负荷持续更高与标准治疗组相比，随访评估结果见图 2 至图 4。由于这些患者未在达到标准累积剂量目标时停用异维 A 酸，因此该队列不适用于复发分析。由于该延长队列是基于早期反应不足而事后加入的，因此这些结果应视为探索性。其他探索性分析，包括纳入事后延长队列的三组比较。

在两种累积剂量组之间，未观察到不良事件（包括实验室异常或剂量限制性副作用）具有临床意义的差异。最常见的不良反应为黏膜皮肤干燥、唇炎和皮肤干燥。各组均未发生严重不良事件或治疗中断。肝功能检查和血脂谱均在可接受的临床范围内。

这项随机单盲对照试验发现，增加累积异维 A 酸剂量并无额外益处。在病变减少、痤疮严重程度、瘢痕或复发方面，剂量从 120 毫克 / 千克到 150 毫克 / 千克之间未见明显差异。在不同解剖部位或时间点上，也未发现支持更高剂量的一致趋势。复发作为具有临床意义的次要结局指标，在不同治疗策略间无显著差异。

我们的研究结果与先前的研究一致，表明异维 A 酸的治疗效果在累计剂量达到 120 – 150 mg/kg 时趋于稳定，更高剂量并未带来可测量的额外益处。Lee 等人的一项随机对照试验报告了不同每日给药方案具有相似的疗效，但该研究的主要比较并非基于累计剂量目标。

尽管一些研究报道了累积暴露量较高时复发率数值上较低，但这些差异通常较小，很少达到统计学显著性，且可能伴随更严重的不良反应负担。6 一项 Cochrane 综述还指出，异维 A 酸试验之间存在异质性，且缺乏使用标准化结局指标和随访的高质量证据来直接比较不同给药方案。

相比之下，我们的数据显示，按照方案定义，150 mg/kg 组的复发率数值上更高，但无统计学意义。当复发仅限于系统性再治疗时，这一结果仍保持一致，表明研究结果具有稳健性。该观察结果进一步支持了超过标准累积剂量并不一定改善长期疗效的观点。多种因素，包括遗传易感性、激素影响以及治疗后维持疗法的个体差异，可能独立于异维 A 酸的累积剂量而影响复发。

在我们的探索性多变量分析中，累积剂量、性别或基线病灶负荷均未能独立预测 12 个月时的复发情况。尽管男性性别和较高的基线病灶数量显示出一定的数值趋势，但这些关联未达到统计学显著性，且本研究的样本量不足以检测到小至中等程度的独立效应。这些发现进一步支持了以下观点：仅在 120 – 150 mg/kg 范围内增加累积剂量，不太可能显著改变长期缓解率。

对事后延长组中的持续疾病负担应谨慎解读。该组患者在完成指定累积剂量后未达到满意的临床反应，其延长治疗属于研究设计之外的临床决策，用于难治性痤疮。因此，涉及该延长队列的分析为事后探索性分析，结果见。

这些患者可能代表了一类生物学上具有侵袭性的难治性亚群。因此，随访期间持续存在的疾病负担更可能反映了痤疮本身的严重性和复杂性，而非连续使用异维 A 酸无效所致。

在常规累积剂量治疗后继续进行持续治疗，并未在延长治疗队列中实现持久的清除效果。这些发现表明，仅靠增加剂量或延长治疗时间可能无法克服生物学上具有侵袭性或难治性的疾病。尽管延长异维 A 酸治疗可能使部分患者受益，但我们的数据并不支持在标准累积剂量治疗结束后将其作为普遍策略常规使用。

随着时间推移，瘢痕保持稳定，这与痤疮在炎症消退后的自然病程一致。基线瘢痕负担较重的患者可能从早期辅助治疗（如激光或微针疗法）中获益。尽管过去认为在异维 A 酸治疗期间及治疗后短期内进行剥脱性激光治疗是禁忌的，但近期证据表明，非剥脱性和点阵激光技术可能比原先认为的更安全。这些考虑支持制定个体化的术后瘢痕管理策略。

这项随机单中心试验的一个关键优势在于，对常见受累解剖部位的病变负荷、痤疮严重程度和瘢痕情况进行了标准化的多站点评估。尽管属于探索性内容，但纳入扩展队列为标准累积剂量策略疗效不完全的患者管理提供了进一步的见解。

纵向观察性研究显示，异维 A 酸治疗的依从性可能随时间推移而下降。尽管本试验进行了用药记录核查，但并未实施正式的定量依从性评估。依从性的降低可能会减弱不同累积给药策略之间的差异。

应承认存在若干局限性。本研究为单中心研究，可能限制了结果的普遍适用性。该试验在 2008 年 ICMJE 强制注册要求实施之前启动；尽管后续完成了注册，但研究方案、随机化过程和主要终点均在研究开始时前瞻性地确定。事后扩展队列未进行随机分组，且仅包含对标准治疗反应不足的患者，这引入了选择偏倚，并限制了这些结果的可解释性。受试者和治疗医生知晓治疗分配情况，但结局评估人员在整个研究期间保持盲态。最后，本研究设计于当前临床试验注册与报告标准确立之前。虽然原始的前瞻性样本量计算不可用，但基于观察到的复发率（26.7% vs. 32.3%）及现有随访数据（n=64）进行的事后功效分析显示，统计功效估计仅为 7.6%（α =0.05）。因此，该研究的样本量不足以检测累积剂量组之间复发风险的小幅绝对差异，而要达到足够的统计功效，则需要一个显著更大的样本量。

尽管存在这些局限性，我们的研究结果仍为关于异维 A 酸剂量策略的持续争论提供了宝贵的现实证据。在解读我们研究结果的普适性时，应考虑这些因素。

这项随机对照试验表明，将异维 A 酸的累积剂量从 120 mg/kg 增加至 150 mg/kg，并未在痤疮皮损减少、瘢痕形成或长期缓解方面显示出额外益处。两种方案均能有效实现持续改善，且在疗效和复发率方面无统计学上的显著差异。

我们的研究结果支持将 120 mg/kg 作为中重度寻常痤疮患者的有效累积目标剂量。未来的研究应着重于识别复发的预测因素，并制定个体化的治疗策略。