视网膜色素变性（RP）是遗传性致盲眼病中最常见的一类，全球患者超过 250 万。感光细胞和视网膜色素上皮（RPE）细胞的进行性死亡是其主要病理特征，但驱动这一过程的核心机制长期未能明确，临床上至今没有能够阻止疾病进展的药物。2026 年 6 月 27 日，南方医科大学深圳市眼科医院张少冲 / 中山大学中山眼科中心迟玮 /卓业鸿 /上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科苏文如团队在《Nature Communications》发表了题为 "NAD+ modulates mitochondrial vulnerability in MERTK-associated models of retinitis pigmentosa" 的研究论文。他们利用单细胞转录组测序、透射电镜和代谢物检测，在 MERTK 基因突变的 RP 模型中发现感光细胞和 RPE 细胞存在明显的线粒体结构异常和功能下降，视网膜 NAD+ 水平也显著降低。

RCS 大鼠是经典的 MERTK 突变 RP 模型，研究团队对这大鼠的视网膜做了高分辨率的单细胞测序，发现早在疾病初期，RPE 细胞和感光细胞里那些差异表达的基因就大量集中在氧化磷酸化、呼吸链复合物和三羧酸循环这些线粒体相关通路上。透射电镜下发现：RCS 大鼠的 RPE 细胞在出生后第 14 天就有了线粒体空泡化的迹象，而感光细胞的线粒体异常则要等到第 21 天才开始显现。随着天数增加，两种细胞里的线粒体嵴结构破坏得越来越厉害，内质网和高尔基体也跟着出现了空泡样变。功能检测的结果也印证了 RCS 大鼠视网膜的 ATP 产量和耗氧率都明显往下掉，线粒体膜电位降低，活性氧水平倒是不断攀升。细胞色素 c 和 EIF2 这两种应激蛋白在 RPE 和视网膜里的表达持续上调。

RCS 大鼠视网膜里的 NAD+、烟酰胺还有 NMN 这些代谢物都随着年龄增长不断减少，还原型谷胱甘肽的水平也明显偏低。研究团队进一步分析了 NAD+ 合成酶和消耗酶的表达，发现 NAMPT 这个把烟酰胺转成 NMN 的关键酶表达受到了抑制，而 PARP1、CD38 和 SIRT1-7 这些消耗酶并没有被代偿性上调。也就是说，NAD+ 减少不是因为消耗变多了，而是合成那条路被堵住了。既然 NAMPT 出了问题，研究团队干脆绕过这一步，直接给 RCS 大鼠补充 NMN。他们从大鼠出生后第 21 天开始每天灌胃，持续 1 到 4 周。结果 4 周之后，视网膜里的 NAD+ 和谷胱甘肽水平都回到了正常范围，ATP 产量和耗氧率升了上来，线粒体膜电位也恢复了，活性氧则降了下去。光学相干断层扫描和视网膜电图的检测也证实，NMN 处理组的大鼠视网膜总厚度和外核层厚度都比没治疗的要好，a 波和 b 波的振幅衰减也明显被遏制住了，视功能获得了切实的保护。

NMN 到底是通过什么分子途径起作用的？研究团队在 NMN 治疗后的 RCS 大鼠视网膜单细胞数据里筛查差异基因，发现 GAPDH 是唯一一个在 RPE 细胞和感光细胞里都被 NMN 显著上调的基因。GAPDH 是糖酵解里的关键酶，它的活性需要 NAD+ 作为辅因子，并且和线粒体能量代谢关系密切。为了验证这一点，他们给大鼠玻璃体腔注射了 GAPDH 的过表达腺相关病毒或者小干扰 RNA，分别把 GAPDH 的水平调高或者调低。过表达 GAPDH 的效果和 NMN 治疗差不多——线粒体形态改善了，ATP 增加了，活性氧减少了，RPE 细胞吞噬感光细胞外节的能力也变强了。但把 GAPDH 敲低之后，NMN 的保护效应就完全消失了，视网膜变性和功能损伤反而更严重。在人原代 RPE 细胞模型里，同样的实验重复了一遍，结果一模一样：NMN 能修复 MERTK 敲低导致的线粒体嵴破坏和吞噬功能下降，但 GAPDH 一敲低，NMN 的效果就没了。这些证据把 NMN、GAPDH 和线粒体功能这三者之间的关系牢牢串了起来。

这项研究第一次在 MERTK 相关的 RP 模型里把线粒体损伤放到了疾病驱动因素的位置上，并且清楚地揭示了 NAD+ 缺乏和 GAPDH 功能抑制之间的因果链条。研究团队也提到，他们在 PDE6B 突变的 rd10 小鼠模型里并没有看到明显的线粒体结构异常，说明不同遗传背景的 RP 发病机制可能并不完全一样。不过，NMN 在 MERTK 突变型里的显著疗效已经为针对特定亚型的个体化治疗提供了非常坚实的实验基础。团队下一步计划在更多遗传背景的 RP 模型里进行验证，同时也在积极推进临床转化前的安全性评估工作。这个发现不仅给 RP 的药物研发开辟了一条新路，对其他和线粒体功能障碍有关的视网膜退行性疾病或许也有重要的参考价值。

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