7 月 10 日，据多家外媒最新报道，HLB 宣布其美国子公司 Elevar Therapeutics 新药 Rivoceranib-camrelizumab（卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼，简称双艾）联合疗法用于一线肝癌治疗再次在 FDA 审批中受挫。

该公司收到 FDA 关于此疗法 NDA 的完整回复函，FDA 并未对该疗法的临床疗效或安全性提出任何质疑，也未要求进行额外的临床试验。理由是 NDA 中所列生产企业——恒瑞医药生产基地在一次例行现行药品生产质量管理规范（cGMP 检查）中发现问题 .

双艾组合疗法的 NDA 基于 Elevar 全球三期 CARES-310 研究数据，camrelizumab 联合利沃塞尼布联合治疗在 uHCC 患者中位生存期达到 23.8 个月，是迄今为止 uHCC 一线治疗中最长的总体生存期。多个患者亚组均观察到有效性一致，安全性可控。

2025 年 12 月，最终分析发表在国际领先的医学期刊《柳叶刀肿瘤学》上。此外，在监管批准前，该联合方案被纳入 2025 年巴塞罗那诊所肝癌治疗策略和欧洲医学肿瘤学会指南中，作为 uHCC 的一线治疗选项，正式认可其临床价值。

此前，双艾联合疗法分别于 2024 年 5 月和 2025 年 3 月收到完全回复函。最新的决定标志该疗法收到 FDA 的第三次拒绝。

早前 2024 年 5 月，因生产合规缺陷（如数据完整性不足、中美原料混淆风险）及临床试验监测计划未完成首次遭拒，FDA 指出三项具体问题：微生物污染控制不严；检查流程不一致；自动化设备漏洞。尽管恒瑞在 2025 年 1 月通过 FDA 复查确认整改完成，但 FDA 仍认为 " 该问题未充分解决 "。

本次完全回复函中，该机构引用了在对申请中列出的恒瑞中国生产设施进行例行现行良好生产规范 ( cGMP ) 检查时发现的情况。该工厂在四月份的检查后收到了 483 表格。

FDA 指出，这些观察结果可能并非专门针对 rivoceranib 的申请。但是，FDA 表示，在相关生产设施解决这些缺陷并证明符合 cGMP 标准之前，该药 NDA 无法获得批准。

CRL 还提到，即使生产基地完成了 cGMP 整改，FDA 仍可能根据需要对该工厂开展上市前检查（PAI）。只有当 cGMP 检查及 PAI 均获得满意结果后，新药才有可能获得批准。

HLB 表示，4 月份的检查是例行的 cGMP 检查，而非专门针对该药品申请进行的 PAI 检查。因此，Elevar 和 HLB 事先并不知晓此次检查导致了 483 表格的出具。

这是该工厂自 2018 年以来首次接受 FDA 检查。据 HLB 称，在此前 5 次 FDA 例行检查中：

Elevar 已正式要求恒瑞制药提供 483 表格、其对 FDA 的回复以及完成整改措施的时间表。HLB 计划在确定重新提交时间表之前，审查这些文件并与 FDA 进行磋商。

Elevar 首席执行官金东根表示 :" 由于剩余问题涉及生产设施的 cGMP 合规性，我们将与 FDA 密切合作，尽快重新提交申请。"

受此消息影响，HLB 股价暴跌至当日最低停牌价 36,600 韩元（24.29 美元），下跌 29.89%。

阿帕替尼是恒瑞研发的一款口服小分子血管内皮生长因子受体 -2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂。目前已获批适应症如下：

2023 年，双艾联合疗法已在中国已经获批用于一线肝癌治疗。

不过，恒瑞主要负责中国市场。

2023 年 10 月，恒瑞将该联合疗法用于治疗肝细胞癌在除大中华区和韩国以外全球其它地区的开发及商业化独家权利许可给了 Elevar，关联如下：

恒瑞：卡瑞利珠单原研方，授权后仍由恒瑞生产。

Elevar 负责海外（除中国和韩国外）开发、注册和商业化，是此次 FDA 申报主体。HLB 为韩国上市公司，是 Elevar 的大股东 / 母公司。

从 FDA 此次 CRL 来看，双艾联合疗法面临的障碍仍集中于生产合规，而非临床疗效或安全性。接下来，后续能否尽快完成生产基地整改并通过 FDA 复查，将成为获批的关键。