悬浮在水基凝胶中的细胞构成了这台 3D 打印机所用的 " 墨水 "。   图片来源：维克森林大学再生医学研究所

利用患者自身细胞制成的 " 墨水 "，或许有朝一日能帮助患者身体再生组织。

当手触碰到滚烫的盘子的一瞬间，剧烈的疼痛袭来，而身体随即做出反应。受损的细胞发出疼痛信号，免疫细胞迅速奔赴现场。随着炎症逐渐消退，一场协调有序的修复工程紧跟着开始。最终，排列成紧密平行束状的胶原纤维将取代大部分受损组织。然而，伤口虽然愈合了，但它看起来与正常皮肤截然不同。

对于小面积烧伤或割伤来说，以一道伤疤为代价换取快速愈合、降低感染风险，还在可以接受的范围内。但对于大面积烧伤而言，疤痕的形成却可能给患者带来数不尽的后患。

每年，全球有 1100 万人因烧伤需要住院治疗。在伤口愈合很久之后，疤痕依然可能引发一系列并发症。得益于篮网编织状的组织结构，人们正常的皮肤柔韧并且富有弹性。而疤痕组织则不一样，其在愈合过程中会不断收紧，一旦趋于成熟，其生长速度便慢于周围皮肤。这不仅会限制肢体活动，对于大面积烧伤的儿童来说，还可能妨碍正常的生长发育。并且重度疤痕往往缺少毛囊、汗腺和神经末梢，因而还降低了感知触觉和调节体温的能力。

如上图所示，正常皮肤中的胶原纤维呈随机篮网编织状排列。而在疤痕组织中，胶原纤维通常彼此平行生长。 图片来源：STEVE GSCHMEISSNER / SCIENCE SOURCE

长期以来，科学家们一直在尝试各种方法，试图引导身体在修复创伤时重新生长出健康的组织，而非一味走 " 紧急修复 " 的老路。近年来，3D 生物打印技术异军突起，成为了最有希望的方向之一。这种方法需要将预先培养的患者的皮肤细胞悬浮在一种类似墨水的凝胶中，再用打印机进行精确沉积，从而制造出个人化的皮肤替代品，启动组织的再生过程。尽管这项技术仍处于发展初期，但它正在一步步向临床应用迈进。

瑞典林雪平大学的伤口愈合研究员约翰 · 容克尔（Johan Junker）指出，这项技术的关键在于调用身体自身的重建能力。他说，" 人类的身体在数百万年来不断学习这种重建能力，从未间断过，因为无论是我们的皮肤还是我们体内几乎每一种组织，都在时时刻刻地进行着更新换代。既然如此，我们为什么不干脆提供一套尽可能完美的 ' 建筑材料 '，然后放手让大自然去施展它的本事呢？"

由细胞制成的墨水

近一个世纪以来，修复严重烧伤伤口的最佳方法一直是分层皮片移植。外科医生会从患者身体未烧伤的部位切取皮肤的最外层（表皮）以及薄薄一片下层组织（真皮），用其覆盖烧伤创面。

但在大面积烧伤的情况下，患者身上未必总有足够的健康皮肤可供移植。而且，尽管这种方法能改善愈合效果和外观，却无法消除疤痕。原因在于，皮肤的许多关键功能都蕴藏在真皮之中，而移植时真皮仅被替换了一小部分。（从身体其他部位切取皮肤本身也可能在那造成新的疤痕。）

传统的细胞培养方法是在实验室培养皿中扩增细胞，然后将其分层铺入预制的凝胶支架中。近期，有人通过这种方法制造出了个人化皮肤替代品，证明了无疤愈合是可行的。那是一款名为 denovoSkin 的产品，它能够同时替换真皮和表皮，并且已在同情性使用案例中被用于治疗重度烧伤儿童。然而，这种方法需要专门的实验室设施，并且耗时数周。这恰恰是个大问题，因为伤口开放的时间越长，留下疤痕的风险就越大。而伤情越严重，构建出能存活的三维皮肤替代品就越是困难。

生物打印为绕过这些难题提供了一条新途径。目前，多个研究团队正在努力寻找这种可打印皮肤的 " 墨水 " 的最佳配方。

南非比勒陀利亚大学的再生医学研究员哈菲扎 · 帕卡尔（Hafiza Parkar）正在开发一种 3D 生物打印皮肤替代品，她指出，这类技术旨在攻克的严重创面，往往会给患者带来长期被忽视的身心健康损害。帕卡尔说，伤口愈合关乎医学的各个领域，而中低收入国家民众为此付出的健康代价最为惨痛。

在瑞典，容克尔与其同事材料科学家丹尼尔 · 艾利（Daniel Aili）等人近期设计出了一种可能改善伤口愈合的生物墨水，并将其命名为 " 注射器中的皮肤（skin in a syringe）"。他们从腹部除皱手术中获取的腹部皮肤中提取了成纤维细胞——皮肤中间层（真皮层）的主要细胞——随后在生物反应器中将这些细胞培养在多孔明胶微珠上。成纤维细胞能够生成构成皮肤支架的蛋白质，并释放抑制炎症的生长因子，从而促进伤口愈合。研究团队发现，短短三天之内，这些细胞就已经形成了致密的微组织。

接着，科学家们将这些满载着成纤维细胞的微珠加入到透明质酸中，后者将作为生物墨水的水凝胶基底，将一切维系在一起。这种天然存在于人体内的锁水分子，其分子链只需借助一点点化学处理就能彼此交联，形成一种类似于皮肤天然支架的坚固凝胶。特别实用的是，它在受压时会变成液态，因此能在穿过注射器或打印喷头时像墨水一样流动。

明胶微珠上接种了皮肤细胞，再与锁水凝胶混合，便制成了 " 注射器中的皮肤 "，如图所示为其在扫描电子显微镜下的图像。   图片来源：林雪平大学提供

研究者将这种生物打印皮肤构建体植入小鼠皮下，实验结果表明细胞在打印过程中存活了下来，并开始形成健康的真皮组织。对于无疤愈合来说，这虽然是最初步的结果，却是一个令人鼓舞的信号。

" 我们在某种程度上是在 ' 欺骗 ' 伤口中的细胞，" 容克尔说，" 让它们从 ' 哦不，我身处一个巨大的伤口中，情况糟透了，我得尽快用疤痕把这里封起来 ' 的恐慌状态，转变成一种 ' 哦好吧，和平常一样，只用按部就班地更新组织、自我再生就好 ' 的镇定模式。"

由于猪的皮肤和伤口愈合过程与人类高度相似，所以该团队目前正在猪身上测试这种生物墨水，随后再推进至临床试验，以期进一步揭示其在减轻疤痕方面的潜力。容克尔表示，一旦投入临床，生物墨水很可能将通过注射器施用。不过，随着目前科技的发展，床边机器人打印臂的问世也已指日可待。

精准打印

在澳大利亚悉尼，一台名为 LIG Ō 的机器人打印机刚刚完成了一项临床试验，这使其成为了首台在人体中进行测试的同类设备。LIG Ō 由生物技术公司 Inventia Life Science 开发，它能够先对患者伤口进行精确测绘，然后直接以纳升级的精度将匹配的构建体逐滴打印到伤口之中。

" 我们所做的一切，不过是将细胞按照特定结构放置在正确的位置，从而让肌体充分发挥修复能力并恢复皮肤的完整性，" 烧伤外科科学家、该研究的负责人乔安妮克 · 迈茨（Joanneke Maitz）说道，" 我们不再依赖实验室里的培养箱，而是让身体本身充当了培养箱的角色。

为简化操作，迈茨及其同事选择在 " 供皮区 "（因为切取皮肤用于移植而留下的创面）而非烧伤创面本身进行打印。他们仅使用了在同一台手术中通过活检获取的表皮细胞（皮肤的最外层）。受试者反映，经 LIG Ō 处理的部位比使用常规敷料的部位疼痛感更轻。在美国烧伤协会的一次会议上也报告了这项试验，并且证实这种治疗没有不良反应。在下一阶段，研究团队将对比较疤痕形成的结果。

尽管直接在伤口中进行打印具有可以快速部署的优势，但目前要在创面现场直接构建出三层完整的皮肤结构，仍然是一项挑战。

台式生物打印机则通过在体外受控条件下工作来规避这一难题。维克森林大学再生医学研究所的再生医学专家安东尼 · 阿塔拉（Anthony Atala）及其团队便采用了这一方法（该研究所位于北卡罗来纳州温斯顿 - 塞勒姆市）。他们正在研发一种全层皮肤替代品，融合了表皮、真皮和皮下组织这三层细胞。他们的构建体甚至替换了皮下组织中的关键成分，皮下组织是最深层的皮肤，这层组织通常会支撑浅层组织的愈合，因此阿塔拉团队的方法有望帮助治疗最严重的一类创面。不过这个方法也有代价：细胞必须先经过三到四周的培养，才能打印出用于替换的皮肤并施加到伤口上。

打印皮肤替代品的基本流程包括：采集细胞、培养细胞、制造墨水，最后打印出 " 皮肤 "。在这幅简化示意图中，用到了来自三个不同皮肤层的细胞。有些方法仅使用来自单一皮肤层的细胞，而另一些方法则会加入更多种类的细胞，比如用于生长毛发的毛囊细胞、提供色素的黑色素细胞，以及形成血管的内皮细胞。

阿塔拉表示，通过 3D 生物打印实现皮肤替代品制造的自动化，有助于降低其成本。" 打印机所带来的是规模化，" 他说，" 你可以在同一时间内、一遍又一遍地复刻这一技术。"

该团队在小鼠身上测试了一种三层皮肤替代品，其中用到了人体皮肤中全部六种主要细胞类型（来自三个皮肤层的细胞，以及形成毛囊、血管和色素的细胞）。研究团队在 Science Translational Medicine 期刊上报告称，这种替代品促进了伤口的快速愈合，且新生皮肤外观与健康皮肤无异。他们还观察到了血管的再生，而这在皮肤替代品研究中一直是一项重大挑战。

在猪身上，使用类似的皮肤替代品（包含四种主要的猪皮肤细胞）处理的伤口在愈合后呈现出篮网编织状的结构，与之相对的，仅用水凝胶或非个体化细胞制成的皮肤替代品处理后的伤口出现了疤痕和更严重的收缩。经替代品处理的伤口还产生了更多促进愈合的分子，以及更少的促疤痕分子。该团队目前正在微调生产工艺，为下一步开展临床试验做准备。

要让 3D 生物打印皮肤替代品在严重创面中如预期般发挥作用，身体还需将墨水中的细胞构建模块组装成全新的血管、神经和毛囊。然而，迄今为止，还没有任何一种构建体真正实现过这一点。不过，阿塔拉团队在猪实验中观察到的血管再生和疤痕减少的结果表明，这一领域正朝着正确的方向迈进。

研究者正在运用不同的生物墨水开展更多临床试验与研究。未来的结果将揭示，研究者们是否能够真正利用身体自身的再生潜能实现无疤愈合，甚至是改变烧伤幸存者护理的金标准。

策划制作

来源丨中科院物理所（id:cas-iop）

责编丨杨雅萍

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