近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。欧盟委员会批准 Wegovy 口服片用于体重管理，使其成为欧盟首个获批用于该适应症的口服胰高血糖素样肽 -1（GLP-1）受体激动剂。美国 FDA 批准默沙东（MRK）的口服大环肽药物 Lipfendra（enlicitide），用于降低成人高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），使其成为首款获 FDA 批准的口服 PCSK9 抑制剂。渤健（BIIB）（Biogen）公布 tau 靶向反义寡核苷酸（ASO）疗法 diranersen 治疗早期阿尔茨海默病的 2 期临床研究详细数据。本文将节选其中部分重要进展作简单介绍，仅供读者参阅。作为医药创新的赋能者，药明康德（603259）为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物，提供高效、灵活和高质量解决方案。药明康德（603259）生物分析部（BAS）已建立面向寡核苷酸药物的多平台生物分析能力，覆盖药代动力学、免疫原性，以及药效／生物标志物分析。

Wegovy 口服片（司美格鲁肽）：获欧盟委员会批准用于体重管理

诺和诺德（NVO）（Novo Nordisk）宣布，欧盟委员会已批准 Wegovy 口服片，即每日一次的口服司美格鲁肽（semaglutide）25 mg 片剂，用于配合低热量饮食和增加身体活动，帮助肥胖成人，或伴有至少一种体重相关合并症的超重成人进行体重管理。新闻稿指出，此次批准使 Wegovy 口服片成为欧盟首个获批用于体重管理的口服 GLP-1 受体激动剂。

此次批准主要基于 3 期 OASIS 临床开发项目的数据。其中，3b 期 OASIS 4 研究共纳入 307 例肥胖或伴有至少一种体重相关合并症的超重成人，比较每日一次口服司美格鲁肽与安慰剂的疗效和安全性。治疗 64 周后，在假设所有受试者均坚持接受治疗的估算框架下，口服司美格鲁肽组患者的平均体重下降约 17%，安慰剂组下降约 3%；约三分之一接受口服司美格鲁肽治疗的患者体重下降至少 20%。口服司美格鲁肽的安全性和耐受性与既往注射用司美格鲁肽的已知特征一致，因不良事件停止治疗的患者比例分别为 6.9% 和 5.9%。

同日，欧盟委员会还批准了 Wegovy 7.2 mg 高剂量注射剂的单剂量注射笔，用于肥胖成人患者。诺和诺德（NVO）表示，计划于 2026 年下半年在更多国家推出 Wegovy 口服片。

Lipfendra（enlicitide）：获美国 FDA 批准上市

默沙东（MRK）宣布，美国 FDA 已批准 Lipfendra（enlicitide）片剂，作为饮食控制和运动的辅助疗法，用于降低成人高胆固醇血症患者的 LDL-C，其中包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。Enlicitide 是一款每日一次口服的大环肽药物，也是首款获 FDA 批准的口服 PCSK9 抑制剂。此前获批的 PCSK9 靶向疗法均需通过注射给药。

此次批准主要基于 3 期 CORALreef Lipids 和 CORALreef HeFH 研究的结果。两项随机、双盲、安慰剂对照研究共纳入 3207 例正在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的成人高胆固醇血症患者。在第 24 周时，CORALreef Lipids 研究中 enlicitide 组患者的 LDL-C 水平相较安慰剂组降低 56%；在 CORALreef HeFH 研究中，安慰剂校正后的 LDL-C 降幅为 59%。Enlicitide 治疗还降低了非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 B 等与动脉粥样硬化性心血管疾病风险相关的指标。

Diranersen：公布阿尔茨海默病 2 期临床研究详细数据

渤健（BIIB）（Biogen）在 2026 年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2026）上公布了在研反义寡核苷酸疗法 diranersen 治疗早期阿尔茨海默病患者的 2 期 CELIA 研究详细结果。Diranersen 通过靶向微管相关蛋白 tau（MAPT）mRNA，减少所有 tau 蛋白亚型的生成，从而降低细胞内和细胞外的 tau 蛋白水平。基于 1b 期和 2 期研究积累的临床及生物标志物证据，Biogen 计划推动 diranersen 进入确证性 3 期临床开发。

研究结果显示，在治疗 18 个月时，每 6 个月鞘内注射一次 60 mg diranersen 的患者表现出最明显的临床获益信号。与安慰剂组相比，该剂量组患者基于临床痴呆评定量表箱总分（CDR-SB）评估的临床衰退减缓 0.54 分，相当于临床衰退减缓 26%；基于阿尔茨海默病评定量表认知分量表 13 项版（ADAS-Cog13）和简易精神状态检查量表（MMSE）评估的认知衰退分别减缓 42% 和 50%。此外，基于改良版综合阿尔茨海默病评定量表（iADRS）和阿尔茨海默病综合评分（ADCOMS）评估的疾病进展分别减缓 30% 和 23%。

在生物标志物方面，各 diranersen 剂量组患者的脑脊液总 tau 蛋白水平较基线平均下降 50%～65%。在包含 131 例患者的 tau PET 成像亚组中，所有剂量组在接受评估的多个脑区均观察到 tau 病理负荷下降。不过，CELIA 研究的主要终点是评估 diranersen 在第 18 个月时对 CDR-SB 评分影响的剂量反应关系，由于更高剂量未带来更大的临床获益，研究未达到主要终点。各剂量组在评估日常生活能力的 ADCS-ADL-MCI 量表上也未与安慰剂组出现分离。安全性方面，diranersen 总体耐受性良好，最常见的不良事件包括与操作相关疼痛、腰椎穿刺后综合征和意识模糊状态，多数不良事件为轻度或中度。

Mivelsiran、ALN-5288：阿尔茨海默病 siRNA 管线取得系列进展

Alnylam Pharmaceuticals 公司在 AAIC 2026 上公布了其神经科学 siRNA 管线的多项进展。公司已启动 mivelsiran 治疗唐氏综合征相关阿尔茨海默病患者的全球 2 期 APPlauDS 研究。该研究计划在全球约 30 个研究中心招募处于阿尔茨海默病早期阶段的唐氏综合征患者，评估降低淀粉样前体蛋白（APP）表达能否减少淀粉样蛋白积累并延缓疾病进展。

Mivelsiran 是一款靶向 APP mRNA 的在研 siRNA 疗法，正在开发用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病（CAA）。在早发型阿尔茨海默病患者中开展的 1 期研究更新分析显示，部分患者接受 mivelsiran 治疗的时间已达到 30 个月。在最高剂量组中，脑脊液可溶性淀粉样前体蛋白 β（sAPP β）和 A β 42 相较基线的平均最大降幅分别达到 89.9% 和 70.2%。对单次及多次给药数据的分析未显示 mivelsiran 增加淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）事件风险的证据，研究中未发生被判定与研究药物相关的严重或重度不良事件。

此外，mivelsiran 治疗 CAA 患者的 2 期 cAPPricorn-1 研究已经完成入组。该研究的主要终点是通过磁共振成像评估新发脑叶微出血的发生率，初步结果预计于 2028 年公布。Alnylam 还介绍了与再生元（Regeneron Pharmaceuticals）合作开发的 tau 靶向 siRNA 疗法 ALN-5288 的临床前数据，以及正在进行的首次人体 1 期研究的设计。ALN-5288 通过靶向 MAPT mRNA 抑制 tau 蛋白生成，其 1 期研究已于 2025 年第四季度启动，将评估鞘内给药后药物的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征。

RAG-17：首次 1 期临床试验结果发表于《自然 · 医学》

中美瑞康（Ractigen Therapeutics）公司宣布，靶向超氧化物歧化酶 1（SOD1）的在研 siRNA 疗法 RAG-17 的临床前研究及首次人体 1 期临床结果发表于《自然 · 医学》。RAG-17 基于中美瑞康的智能化学辅助递送（SCAD）平台开发，可特异性靶向 SOD1 mRNA。RAG-17 旨在强效且持久地减少中枢神经系统内有毒性的突变型 SOD1 蛋白的表达，并有望降低患者进行鞘内注射给药的频率。

这项由研究者发起的开放标签、剂量递增临床试验，评估了 6 名携带致病性或可能致病性 SOD1 变异的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者接受多次鞘内注射 RAG-17 的安全性、耐受性、药代动力学及药效学特征。RAG-17 达到主要安全性终点。药物整体耐受性良好，截至数据截止日，未报告任何严重不良事件（SAE），患者也均未需要使用有创机械通气。治疗伴发不良事件（TEAE）均为轻度至中度，呈一过性且可管理。

RAG-17 治疗后观察到关键生物标志物持续下降。在队列 1 中，患者脑脊液（CSF）中的 SOD1 蛋白在第 240 天时平均下降了 69%；同时，作为神经轴突损伤关键标志物的血浆神经丝轻链蛋白（NfL）平均下降了 62%，个别患者的最大降幅达到 85%。

探索性的初步临床数据显示，部分患者的疾病进程趋于稳定或功能衰退放缓。值得注意的是，在整个研究随访期间，部分受试者的呼吸功能得到了维持甚至改善。

多平台生物分析能力助力寡核苷酸药物开发

寡核苷酸药物相较于传统小分子、生物大分子，存在高亲水性、多电荷、易发生非特异性相互作用、易受内源性核酸干扰、降解代谢复杂等特点。且临床生物分析需精准区分相似代谢产物、多维度平衡方法性能，同时还要额外评估核酸骨架、修饰与递送系统等带来的免疫相关风险。

针对这些挑战，药明康德（603259）生物分析部（BAS）已建立面向寡核苷酸药物的多平台生物分析能力，覆盖药代动力学、免疫原性，以及药效／生物标志物分析。在药代动力学表征方面，药明康德（603259）BAS 可根据寡核苷酸长度、修饰类型、分析对象、样本基质，以及是否需要区分代谢物，选择 LC-MS/MS、LC-HRMS/LC-TOF-MS、LC-FLD、Hybrid ELISA/MSD、qPCR、RT-qPCR 和 ddPCR 等方法。LC-MS/MS 相关方法可提供较强的结构选择性，支持母体药物和代谢物分析，杂交和 PCR 相关方法则可为低丰度分析对象或序列特异性检测提供高灵敏度方案。除药代动力学外，药明康德（603259）BAS 还可基于分层策略支持免疫原性评估，并结合 RT-qPCR/ddPCR、酶联免疫分析、多因子检测和高灵敏度蛋白检测等平台，支持基因表达调控、下游蛋白变化及相关生物标志物的综合评估。

[ 1 ] Ractigen Therapeutics Announces Landmark Publication in Nature Medicine Highlighting Unprecedented Preclinical Efficacy and Positive First（FFBC）-in-Human Clinical Data for RAG-17 in SOD1-ALS. Retrieved July 15, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ractigen-therapeutics-announces-landmark-publication-in-nature-medicine-highlighting-unprecedented-preclinical-efficacy-and-positive-First（FFBC）-in-human-clinical-data-for-rag-17-in-sod1-als-302826429.html

[ 2 ] Ionis doses First（FFBC） participant in Phase 1-2 ASCEND study of ION337 in Dravet syndrome. Retrieved July 15, 2026, from https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-doses-First（FFBC）-participant-phase-1-2-ascend-study-ion337

[ 3 ] Ionis Partner Biogen Presents Phase 2 CELIA Data at AAIC Demonstrating Meaningful Clinical Outcomes and Robust Tau Reduction with Diranersen in Early Alzheimer ’ s Disease. Retrieved July 15, 2026, from https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-partner-biogen-presents-phase-2-celia-data-aaic

[ 4 ] U.S. Food and Drug Administration Accepts BioMarin's Supplemental New Drug Application for Full Approval of VOXZOGO ( vosoritide ) for Children With Achondroplasia. Retrieved July 15, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-food-and-drug-administration-accepts-biomarins-supplemental-new-drug-application-for-full-approval-of-voxzogo-vosoritide-for-children-with-achondroplasia-302823072.html

[ 5 ] Alnylam Highlights Progress with Neuroscience Programs at AAIC 2026, Showcasing Potential of RNAi in Neurological Disease. Retrieved July 15, 2026, from https://investors.alnylam.com/press-release?id=29966

[ 6 ] NextCure（NXTC） and Avere Therapeutics Announce Merger to Advance Once-Weekly Oral IL-23 Therapy. Retrieved July 15, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/14/3326655/0/en/NextCure（NXTC）-and-avere-therapeutics-announce-merger-to-advance-once-weekly-oral-il-23-therapy.html

[ 7 ] Novo Nordisk receives European Commission approval of Wegovy pill as First（FFBC） oral GLP-1 for weight management in the EU; single, ready-to-use pen for higher dose 7.2 mg also approved. Retrieved July 15, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/07/15/3327953/0/en/novo-nordisk-receives-european-commission-approval-of-wegovy-pill-as-First（FFBC）-oral-glp-1-for-weight-management-in-the-eu-single-ready-to-use-pen-for-higher-dose-7-2-mg-also-approved.html

[ 8 ] Merck ’ s LIPFENDRA ( enlicitide ) is the First（FFBC） and Only Once-Daily Oral PCSK9 Inhibitor Approved by the U.S. FDA to Reduce LDL-C in Adults with Hypercholesterolemia. Retrieved July 17, 2026, from https://www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-First（FFBC）-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/