小细胞肺癌（SCLC），人类历史上预后最差的肿瘤类型之一，五年生存率长期徘徊在 5%-10% 之间。过去三十年间，无数创新疗法在 SCLC 折戟沉沙，每年约 25 万例新发 SCLC 患者急盼新疗法的突破。

相关数据显示，小细胞肺癌约占全球肺癌确诊病例的 15%，是肺癌中侵袭性最强的亚型。约三分之二的患者在确诊时已处于广泛期。尽管一线免疫联合化疗已将广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的中位总生存期提升至 12-15 个月，但长期生存率依然极低。更棘手的是 SCLC 极易发生中枢神经系统转移，高达 70% 的患者会出现脑转移。一旦含铂化疗失败，后线治疗选择极为有限且疗效欠佳。

正是基于如此庞大的临床缺口，使得 SCLC 成为新药研发竞争的重要战场。这其中，DLL3（Delta 样配体 3）靶点最为关键。DLL3 是 Notch 信号通路的抑制性配体，在 85% 以上的 SCLC 患者肿瘤细胞表面高度表达，而在正常成人组织中几乎完全沉默。这种近乎完美的肿瘤特异性，让它成为精准治疗梦寐以求的突破口。

一场围绕 DLL3 靶点的小细胞肺癌的竞赛，早已悄然打响。

01 靶点上限不断刷新

第一个验证 DLL3 靶点成药性的是安进。其塔拉妥单抗采用的是 DLL3/CD3 双特异性 T 细胞衔接器（TCE）技术，于 2024 年 5 月获 FDA 加速审批，用于在铂类化疗后疾病进展的 ES-SCLC 患者（二线疗法），标志着该靶点从理论探索迈向临床应用的重大突破，一举打破了 ES-SCLC 长期以来仅依赖 PD-1 联合化疗的治疗困境。

塔拉妥单抗的获批，填补了 ES-SCLC 缺少二线靶向药的空白，让患者拥有了更好的治疗选择。正因如此，其上市后的第一个完整财年就斩获 6.27 亿美元的营收，药品峰值更有望触及 30 亿美元大关。

后来披露的 III 期 DeLLphi-304 研究数据，夯实了塔拉妥单抗 SCLC 二线疗法金标准的地位。该研究共随机入组 509 例患者，1:1 分配至塔拉妥单抗组或化疗组 。在之后的 ASCO 大会上，安进披露了 DeLLphi-304 的主要分析数据：塔拉妥单抗组患者中位 OS 为 13.6 个月 vs 8.3 个月（HR=0.60，死亡风险降低 40% ），中位 PFS 为 4.2 个月 vs 3.2 个月（HR=0.72），ORR 为 35% vs 20%。对比数据不难发现，塔拉妥单抗较对照组提升明显。

图：DeLLphi-304 数据

今年 7 月，欧盟 EMA 的 CHMP 也基于 DeLLphi-304 数据推荐批准塔拉妥单抗用于复发 ES-SCLC。此外，DeLLphi-304 研究的事后分析进一步显示，塔拉妥单抗能显著延缓中枢神经系统（CNS）进展——基线有脑转移的患者中，塔拉妥单抗组中位 CNS 无进展生存期为 6.5 个月 vs 化疗组 4.2 个月（HR=0.40），中位 OS 为 13.9 个月 vs 6.8 个月（HR=0.51）。无论基线是否存在脑转移，塔拉妥单抗均能提高患者的 OS。

但这仅是 DLL3 靶点的开始。自塔拉妥单抗后，再鼎医药的 DLL3 ADC 药物 ZL-1310，在 2024 年 EORTC-NCI-AACR（ENA）大会上一鸣惊人，让全世界意识到 TCE 并不是 DLL3 靶点的全部。

再鼎医药的 ZL-1310（简称 zoci）采用了新型 TMALIN ® 技术平台设计，旨在解决第一代 ADC 常见的脱靶毒性问题。其作用机制更为 " 直接 "：携带细胞毒性载荷（拓扑异构酶 1 抑制剂）的抗体精准识别 DLL3 后内化进入肿瘤细胞，从内部释放毒素摧毁癌细胞。

后续，再鼎医药披露了 ZL-1310 治疗 ES-SCLC 二线疗法的 I 期数据。截至 2025 年 4 月 1 日，共纳入 89 例患者，其中二线治疗中所有剂量组（n=33）的客观缓解率（ORR）为 67% ，而 1.6mg/kg 剂量组（n=14）中 ORR 达 79% ，疾病控制率（DCR）达 100%。89% 的患者肿瘤负荷减轻，中位缓解持续时间尚未达到。在基线伴有脑转移的患者中，ZL-1310 同样展现出显著活性。

2025 年 10 月，再鼎医药公布了包含 115 例患者的最新 I 期数据，1.6mg/kg 剂量组二线治疗的 ORR 为 68%。所有剂量组及所有治疗线次的中位缓解持续时间达 6.1 个月。凭借优异的 I 期数据，再鼎医药在当月启动了 ZL-1310 单药治疗二线及以上 ES-SCLC 的全球注册性 III 期研究，成为全球最早进入 III 期临床的 DLL3 ADC 药物。

继再鼎医药后，百利天恒也看中了 DLL3 ADC 药物的机会。在今年落幕的 ASCO 上，百利天恒披露了 DLL3 ADC 药物 BL-M14D1 治疗 ES-SCLC 二线疗法的 I 期数据：二线 SCLC 患者（4.0mg/kg）中位 PFS 达 8.1 个月，确认的 ORR 达 71.4% ；后线神经内分泌癌（NEC）患者（4.5mg/kg）6 个月 PFS 率高达 67.1%，确认的 ORR 达 38.7%。较传统治疗双双翻倍，展现出成为 Best-in-Class 的潜力。

图：BL-M14D1 临床数据

BL-M14D1 能够精准识别表达 DLL3 的小细胞肺癌细胞，通过载荷直接杀伤肿瘤细胞。同样凭借优异的 I 期数据，BL-M14D1 开启了全球 III 期临床，成为全球第二款迈入 III 期临床开发的 DLL3 ADC 药物。尤为值得关注的是，百利天恒全资子公司 SystImmune 在美国独立自主推进了这项 III 期临床（BL-M14D1-LC-301）——评估 BL-M14D1 联合阿替利珠单抗用于 ES-SCLC 一线治疗，这是全球首个针对 ES-SCLC 一线治疗的 ADC 联合免疫临床，也是百利天恒独立开展的首个全球 III 期临床研究。

一次又一次的疗效刷新，透露出 DLL3 ADC 药物在 SCLC 领域强大的治疗潜力，亦为 SCLC 的后续竞争埋下伏笔。

02" 安进联盟 "

塔拉妥单抗，前有霸主，后有追兵。

虽然塔拉妥单抗已经拿下 ES-SCLC 二线疗法的 " 基石地位 "，但ES-SCLC 一线市场才是最为关键的战场，这才是决定其未来的 " 胜负手 "。同时，塔拉妥单抗还需要面对 DLL3 ADC 药物的凶猛来袭，如何巩固住二线金标准的地位也是安进需要面对的重要课题。

从已开展的 III 期临床研究来看，安进和百济神州已经针对塔拉妥单抗开展了小细胞肺癌三线、二线到一线的全面研究，同时还覆盖了维持 / 巩固治疗。

针对 ES-SCLC 一线市场，塔拉妥单抗选择做 " 加法 "：采用与 " 现霸主 " 度伐利尤单抗（PD-L1 抑制剂）联用的方式冲击市场。现阶段，ES-SCLC 一线疗法分为两部分，首先是 " 化疗 + 免疫 "4 周期，之后单用免疫疗法进行维持。针对这两部分，安进分别设置了 III 期临床 DeLLphi-312 和 DeLLphi-305 进行验证，以期把免疫疗法替换为 " 塔拉妥单抗 + 免疫 "。

图：ES-SCLC 一线标准疗法，来源：华福证券

目前，这两项临床均处于进行之中。如果最终的疗效数据不俗，那么塔拉妥单抗就成功分得 ES-SCLC 一线疗法的蛋糕。

另一方面，面对来势凶猛的 DLL3 ADC 药物，塔拉妥单抗没有选择在 ES-SCLC 二线市场硬刚，而是采取 " 合纵连横 " 的策略。2026 年 4 月，安进宣布与再鼎医药合作，开展塔拉妥单抗与 ZL-1310 联用的早期临床。作为该合作协议的一部分，安进将申办一项全球 1b 期研究，评估 ZL-1310 联合塔拉妥单抗在 ES-SCLC 患者中的安全性和有效性；再鼎医药将保留 ZL-1310 的完整所有权。这么做的目的就是希望能够通过 " 联盟 " 的方式提高 ES-SCLC 二线市场的门槛。

这种 "ADC+ 双抗 " 联合策略的科学逻辑在于利用两种互补机制对 DLL3 靶点形成 " 立体化打击 "。ADC 带来的肿瘤细胞死亡可能释放更多抗原，进一步激活 T 细胞；而双抗激活的 T 细胞也可能增强 ADC 的内化效率，这种协同效应为克服肿瘤异质性和耐药性提供了可能。

由于 TCE 与 ADC 属于完全不同的两种机制，因此它们存在序贯应用的潜力。当 "TCE+ADC" 成为 ES-SCLC 二线市场的 " 新基石 "，这就相当于显著提高了 ES-SCLC 二线市场的竞争门槛。再鼎医药的 ZL-1310 III 期临床试验也已将 " 塔拉妥单抗经治后的 3L 患者 " 纳入治疗组。

对于安进而言，塔拉妥单抗最大的优势就是先发优势，它正希望通过巧妙的临床设计，将 ES-SCLC 这块蛋糕吃透。

03" 进击的后浪 "

面对安进与再鼎医药组建的 " 联盟 "，" 后来者们 " 展开了迅猛的冲锋。

首当其冲的是 " 直捣黄龙 " 的百利天恒。继 ASCO 年会披露惊喜的数据后，百利天恒全资子公司 SystImmune 在美国迅速开展 III 期临床：BL-M14D1 联合免疫治疗用于 ES-SCLC 一线治疗。这不仅是全球首个针对 ES-SCLC 一线治疗的 ADC 联合免疫临床，同时也是首个由百利天恒海外全资子公司独立牵头、自主主导的全球 III 期临床试验。

这一次，百利天恒并未将主要资源投入已被塔拉妥单抗主导的二线市场，而是选择与其正面竞争 ES-SCLC 一线疗法这块最大的蛋糕。

当然，这并不意味着百利天恒将放弃 ES-SCLC 二线疗法的竞争，只不过在安进 " 联盟 " 成立后，再去死磕二线疗法已然意义不大，倒不如将核心资源投入到更关键的一线市场之中。

其次则是 " 全新机制 " 的泽璟制药的 DLL3 三抗（ZG006）。ZG006 是全球首个针对 DLL3 靶点的三特异性抗体（DLL3 × DLL3 × CD3） ，具有 First-in-Class 的分子形式。ZG006 的抗 DLL3 端与肿瘤细胞表面不同 DLL3 表位相结合，抗 CD3 端结合 T 细胞，将 T 细胞拉近肿瘤细胞，从而利用 T 细胞特异性杀伤肿瘤细胞。

在分子工程层面，ZG006 通过多重结构创新实现了高效与安全的平衡：双 DLL3 结合臂设计可同时针对 DLL3 上两个不同位点形成协同效应；弱化 CD3 结合亲和力可在保证 T 细胞有效募集的前提下降低非特异性 T 细胞活化风险，从源头改善细胞因子释放综合征（CRS）等安全性问题。

目前， ZG006 已获得美国 FDA 和中国 NMPA 的临床试验许可，并被美国 FDA 授予孤儿药资格认定，同时被 CDE 纳入突破性治疗品种。在 2025 年 CSCO 年会上，泽璟制药公布了 ZG006 的 II 期临床数据：三线及以上 SCLC 患者中，10mg Q2W 组和 30mg Q2W 组的最佳缓解率（ORR）分别为 60.0% 和 63.3%，确认的缓解率均为 53.3% ，疾病控制率分别为 73.3% 和 70.0%。ZG006 对 DLL3 高、中和低表达的患者均表现出良好的抗肿瘤活性。

2025 年 12 月 31 日，泽璟制药宣布与全球生物制药巨头艾伯维就 ZG006 达成全球战略合作与许可选择权协议。艾伯维将获得 ZG006 在大中华区以外市场的独家开发与商业化权利，泽璟制药保留大中华区全部权益。该交易首付款即达 1 亿美元，总潜在价值超过 12 亿美元。这一合作不仅刷新了中国创新 TCE 分子 " 出海 " 的重要里程碑，也再次将 DLL3 靶点推向 SCLC 治疗舞台的中心。

图：ZG006 授权合作公告

值得玩味的是，艾伯维早年引进的 Rova-T（DLL3-ADC）曾因 III 期失败而折戟，如今以更高昂的代价再次押注 DLL3，只不过这次选择了 TCE 三抗路线。

不过 ZG006 目前所开设的 III 期临床并未覆盖至一线疗法，即使后续 ZG006 成功拿下了 ES-SCLC 二线疗法，也极有可能遭到 " 安进联盟 " 的正面对抗。尽管最终的结果犹未可知，但正面碰撞似乎已经在所难免。

除这两家公司外，恒瑞医药与信达生物的 DLL3 ADC 亦十分值得关注。尽管他们并没有进入到临床 III 期，但却均实现 BD 出海：恒瑞医药以 7500 万美元首付款将 DLL3 ADC 药物 SHR-4849 授权给了美国 IDEAYA Biosciences 公司；信达生物则以 8000 万美元首付款将 DLL3 ADC 药物 IBI3009 授权给了罗氏。这两款早期被授出的药物，也极有可能成为 SCLC 后续竞争的 " 变量 "。

图：恒瑞医药与信达生物的 DLL3 授权合作

此外，先博生物的 DLL3 CAR-T 疗法也已获 CDE 受理，进一步丰富了 DLL3 靶点的技术路线版图。

04 战鼓已经擂响

DLL3 靶点正经历 " 诸神黄昏 "，已从单一技术路线的独角戏，演变为双抗、ADC、三抗同台竞技的群雄逐鹿。塔拉妥单抗的先发优势、ADC 药物的疗效突破、联合疗法的壁垒构建、以及后来者对一线市场的正面冲锋，共同勾勒出小细胞肺癌治疗格局剧变的前夜。

从 Rova-T 的折戟沉沙到塔拉妥单抗的获批上市，DLL3 靶点走过了从备受质疑到王者归来的曲折历程。如今，双抗、ADC、三抗、CAR-T 等多技术路线同台竞技，联合疗法的壁垒构建与一线市场的正面冲锋此起彼伏，一场围绕 DLL3 的 " 军备竞赛 " 已然全面展开。

对于每年数十万患者而言，这场战争的终局不应只是商业上的成败，更应是生存曲线的每一次艰难上移。谁能最终加冕，答案尚未揭晓，但战鼓已经擂响。