文 | 氨基观察

在肿瘤药领域，任何现象级大药的诞生，都伴随着繁荣与阴影。

第一三共的 DS-8201 凭一己之力将 ADC 推向高潮，也让 Topo-1 抑制剂 DXd 成为行业标配。2026 上半年其全球销售 29.61 亿美元（去年同期 22.89 亿），单季增速仍超 30%；业内对其峰值共识是站稳 100 亿、甚至看向 150 亿。

这是一个注定载入史册的 ADC 神话。但神话的尺度，也标定了阴影的面积。DS-8201 从后线一路前移，与 DXd 相关的耐药性正愈发突出。现有研究显示，即使抗体所针对的靶点不同，仍由于使用相似的 TOP1 抑制剂载荷，序贯给药后仍可能出现显著交叉耐药，另外连续 DXd 暴露可能带来累积肺毒性风险。

DS-8201 越是辉煌，留下的耐药空间可能越大。而更大的变量还在平台层，当越来越多 ADC 开始共享相似的耐药机制，真正决定下一代 ADC 上限的，或许不再是抗体，而是谁能率先建立一套全新的载荷体系。这也是下个百亿美金 ADC 诞生的土壤。

载荷耐药，正变得更具体

全行业都在寻找 DS-8201 之后，下一个百亿美金销售额的 ADC。但载荷耐药已经成为一个无法回避的临床现实。

ADC 的耐药来源很多，靶点下调、内吞障碍、药物外排、凋亡通路改变都可能影响疗效，但最受关注的，是与载荷相关的耐药性。尤其 TOP1 抑制剂（DXd、SN-38）和微管抑制剂（MMAE、DM1）成为 ADC 开发主流后，相关耐药正在凸显。

今年 ESMO 乳腺癌大会上发布的两项 II 期研究，进一步揭示着毒素是 ADC 耐药的主要来源。

其中之一是探索 HER3-DXd（patritumab deruxtecan）在不同 ADC 暴露背景下转移性乳腺癌中的活性研究。结果显示，在 ADC 初治患者中，HR+/HER2 − 与 TNBC 的 ORR 分别为 39.3% 和 25%，中位 PFS 6.8 个月和 3.0 个月；然而，在既往接受过 TOP1i ADC 的患者中，ORR 仅约 5%，中位 PFS 约 2.6 – 3.0 个月，既往 DS-8201 治疗的 HER2+ 人群几乎无效，中位 PFS 仅 1.4 个月。

HER3 作为 ADC 靶点具有一定潜力，只不过，即使 ADC 靶点从 HER2 切换到 HER3，但只要保留相同的 DXd 载荷，仍可能存在显著交叉耐药。另外，该研究还观察到间质性肺炎（ILD） 相关死亡。

另一项 SATEEN 研究，探索 SG 联合曲妥珠单抗用于既往 DS-8201 治疗失败 HER2+ 转移性乳腺癌，由于 II 期临床中期分析未达预设终点而提前终止。具体来说，在中位接受 5 线 HER2 治疗的高度经治患者中，联合方案 ORR 仅 3.7%，27 例患者中仅 1 例确认 PR，中位 PFS 仅 2.3 个月。

该临床从 HER2-DXd 切换到 TROP2-SN38 并联合曲妥珠单抗，序贯给药依然难以恢复有效抗肿瘤活性。

这种交叉耐药在机制端不难理解。有研究指出，DS-8201 （DXd） 与 SG（ SN-38） 都依赖 TOP1-DNA 切割复合体诱导复制压力，也共享外排转运体 ABCG2/BCRP 上调、复制叉稳定化、DNA 损伤反应重编程、TOP1 表达变化等耐药通路。仅仅更换抗体靶点、保留相似的载荷骨架，可能无法从根源上让敏感性失而复得。

ADC 虽然药代与抗体 / 蛋白类似，但最终起肿瘤杀伤作用的还是载荷。从这个角度来说，它决定耐药并不意外。

MNC 抢筹

为了绕开耐药，业内抛出了不少方案，最热门的莫过于双抗 ADC 与双载荷 ADC。

双抗 ADC 解决靶点端，同时结合两个靶点、提升内吞效率；可到了效应端，若挂载的仍是 DXd 或 MMAE，一旦肿瘤演化出外排泵（如 P-gp/MDR1）、转运体突变或凋亡通路阻断，双抗可能也无法解决毒素级别的耐药。

双载荷 ADC 则更进一步，试图在同一个抗体上挂载两种不同杀伤机制的毒素。相比于单毒素来说，能够覆盖的患者更多，另外针对部分耐药的患者，它可能会提供了一种更好的治疗方式。只不过，双毒素的安全性问题更为重要，如果两种毒素在体内的 PK/PD 代谢难以同步，更易招致毒性叠加。

如果从解决毒素耐药的底层逻辑出发，开创全新杀伤机制的新型载荷，被视为下一代 ADC 的重要发展方向，也正在成为 MNC 抢筹的稀缺战略资产。

最典型的是曾喊出 "ADC 不值得 " 的诺华。7 月份，诺华以 11 亿美元现金首付、叠加最高 4 亿美元里程碑，作价最高 15 亿美元收购英国 Myricx Bio。其核心是 N- 肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂，切断肿瘤生存必需的膜蛋白脂质化修饰，区别于 DNA 损伤、微管抑制的作用机制。临床前数据显示，在对 DXd 高度耐药的模型中，NMTi 载荷依然强效。

日前，罗氏旗下基因泰克作为全球 ADC 元老，与映恩生物的交易，看重的同样是抗 TOP1i 耐药的底层逻辑。双方基于映恩 DUPAC 新载荷平台达成下一代 ADC 开发的合作：映恩获 4500 万美元首付款及超 10 亿美元里程碑，针对基因泰克指定的肿瘤靶点生成并开发 ADC。映恩将主导合作项目的发现及早期全球临床开发，基因泰克在 1a 期临床完成后获得全球独家许可。

DUPAC 涵盖 DUP5、DUP9、DUP10 等多种新型机制载荷，每种载荷均基于独特的抗肿瘤机制进行设计，并搭配经过优化且与之相适配的连接子技术。基于 DUP5 和 DUP9 载荷的 ADC 临床前数据已在 AACR 2025、AACR-NCI-EORTC 2025 和 AACR 2026 等会议上发表，包括在拓扑异构酶抑制剂不敏感模型中的活性数据以及非人灵长类动物的耐受性数据。

更早前的 4 月份，被礼来收购的 CrossBridge Bio。其核心候选药物 CBB-120 是一款靶向 TROP2、同时搭载 TOP1 抑制剂和 ATR 抑制剂的双载荷 ADC，预计于 2026 年提交 IND。两种机制一边制造 DNA 损伤，一边切断肿瘤细胞修复损伤的路径，目标是提高治疗指数、延长疗效，并抬高耐药门槛。

MNC 正在密集在非 Topo-1 载荷领域布下重兵。

军备竞赛新版图

尽管 ADC 耐药问题尚处在发展前期，但全球范围内新载荷军备竞赛已经拉开了序幕。

为了避开 DXd 和传统微管毒素的耐药陷阱，目前在研的新型载荷正在沿着四条核心作用机制展开演进，核心是突破当前 TOP1i、微管类毒素的作用框架。

第一条路，是代谢与脂质化阻断。最具代表的正是前文提及的 Myricx Bio 的 NMT 抑制剂。同属代谢路线的还有 DHODH 抑制剂，抑制嘧啶从头合成通路，造成细胞嘧啶饥饿、阻断 DNA/RNA 复制，并能与铁死亡协同增效。

第二条路，是把枪口对准转录与 DNA 损伤的新节点。以 Heidelberg Pharma 的 α - 鹅膏毒肽（α -Amanitin，源自毒鹅膏蘑菇的 RNA 聚合酶 II 抑制剂）为代表——它完全不被 P-gp 外排，能同时杀死快速分裂的肿瘤细胞与休眠期肿瘤干细胞，面对 DNA 修复缺陷引起的 Topo-1i 耐药时展现独特优势。

此外，Topo-2i 与 Topo-1 在酶结构和结合位点上存在本质差异，可有效对抗 DXd 的靶点突变；新一代经结构修饰的 PBD 及 Duocarmycin 衍生物，则试图在保持强效交联 DNA 双链能力的同时压低初代 PBD 的迟发性毒性。

第三条路，是跳出直接细胞毒性，直击肿瘤驱动通路。pan-RAS 抑制剂作为载荷，以三元复合分子胶形式靶向激活态 RAS，直接阻断下游致癌信号。包括劲方医药 GFS784、亚飞医药 IMD2146 等在内的多款临床前分子表现出对 DXd 耐药有效的潜力。同时，pan-RASi ADC 可大幅降低 pan-RAS 小分子的全身暴露，有望改善口服 pan-RAS 小分子的靶点相关剂量限制性毒性。

多条路没有谁是标准答案，但方向正在愈发清晰。

总结

DS-8201 冲击百亿美金，本身就是一场精准化疗革命：ADC 以远低于化疗的毒性，系统性替代含化疗方案，从末线一路推进至一线乃至辅助治疗。更深刻的是 IO 2.0 —— IO+ADC 取代 IO+ 化疗正成为新共识。

随着 ADC 成为肿瘤治疗底层基础设施，下一代 ADC 争夺的就不只是单品峰值，而是整个治疗范式的入口。这也是全球药企们争先恐后布局下一代 ADC 的核心。

这一背景下新载荷的重要性更为突出。参考十几年前第一三共靠 Topo-1 抑制剂平台成就了今日的 DS-8201，其更是靠这一平台进行了系列布局。对于全球 ADC 玩家来说，一旦新平台跑出来，发展空间巨大。

当然，尽管方向是清晰的，现有新载荷也在早起临床展现出可观的潜力，但相关临床转化并非坦途。载荷的理化性质、连接子稳定性、DAR 控制、脱靶毒性、旁观者效应的利弊权衡等等，都是新一代 ADC 临床转化的关键瓶颈。

尤其是肿瘤细胞经历 TOP1i 选择性压力后，会演化出外排泵高表达、溶酶体异常、靶蛋白突变、DNA 修复通路重组等复杂机制。新载荷必须在临床中证明能绕过上述通路，拿出可验证的 ORR 与 PFS 改善。

医药产业的演进，从来不是靠复制过去的神话来维持的。未来的赢家，将属于那些敢于走出旧路线、重新寻找答案的探索者。