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研究设计：本研究为一项多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂与阳性药物对照的Ⅱ期临床试验。纳入经饮食 / 运动治疗（联合或不联合二甲双胍单药治疗）后血糖控制不佳 [ 糖化血红蛋白（HbA1c）为 7.0~10.5% ] 的中国成年 T2DM 患者，随机分配至接受每周一次皮下注射 HDM1005（0.5mg、1.0mg、2.0mg 或 3.0   mg）、安慰剂或开放标签的度拉糖肽（1.5   mg）治疗组，疗程为 20 周。主要终点为第 20 周时 HbA1c 较基线值的变化幅度。

研究结果：共 220 例受试者在中国 44 家医院完成随机分组。

第 20 周时，HDM1005   0.5mg、1.0mg、2.0mg 及 3.0   mg 剂量组的 HbA1c 最小二乘均值（LSM）变化率分别为 -1.95%、-2.40%、-2.45% 和 -2.57%，而安慰剂组为 -0.57%（均 p<0.0001）；度拉糖肽组的 HbA1c 平均变化率为 -1.94%。

HDM1005 组达到 HbA1c ≤ 7.0% 的受试者比例显著更高（分别为 69.2%、86.5%、83.3% 和 86.1%），安慰剂组为 25.7%；同样，HDM1005 组达到更严格目标值（HbA1c ≤ 6.5%）的受试者比例也显著更高（分别为 59.0%、81.1%、66.7% 和 77.8%），安慰剂组仅为 11.4%。同时观察到剂量依赖性体重下降（LSM 百分比变化：-2.53%、-5.10%、-5.45%、-5.89%   vs 安慰剂组 -0.17%）。

研究注意到空腹血糖、收缩压 / 舒张压及血脂参数等综合的代谢改善。研究显示治疗 20 周 HDM1005 组收缩压和舒张压较基线变化分别为 -2.1~-6.5mmHg 和 -1.4~-3.8mmHg；总胆固醇和甘油三酯较基线变化百分比最大为 -7.52% 和 -29.27%。

最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs）为轻度或中度食欲减退及腹泻。未报告与治疗相关的严重不良事件。HDM1005 汇总分析组中低血糖（血糖 <3.9   mmol/L）发生率较低（1.4%），且未报告严重低血糖病例。其中，HDM1005   1mg 剂量组恶心及呕吐的发生率均为 0%。

结论：对于 T2DM 患者，接受 HDM1005 治疗 20 周可带来显著且呈剂量依赖性的血糖控制和体重改善，且安全性良好，支持其作为一种具有前景的 GLP-1/GIP 双靶点激动剂用于代谢性疾病的研发。

不止是 " 中国版 GLP-1/GIP 双靶点激动剂 "：

HDM1005 的差异化优势

HDM1005 是国内自主研发的 GLP-1/GIP 双靶点受体激动剂。纪教授介绍道，天然肠促胰素系统中，GLP-1 通过葡萄糖依赖性胰岛素分泌增强与胰高血糖素抑制实现血糖调控，GIP 则进一步增强胰岛素分泌、改善细胞功能，并协同调控脂肪组织代谢 [ 2,3 ] 。HDM1005 通过双重激活这两个受体，在降糖与减重两个维度发挥协同效应：降糖方面，GLP-1 与 GIP 共同增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，GLP-1 通路在高血糖状态下抑制胰高血糖素释放；减重方面，GLP-1 通路调节能量摄入与延缓胃排空，GIP 通路协同改善脂肪组织代谢，支持以脂肪减少为主的体重管理。其受体激活比例接近健康人体的天然肠促胰素效应 [ 4 ] 。

在分子设计层面，HDM1005 对氨基酸序列进行了优化，同时调整了连接子与酰化链结构，在提升受体亲和力的同时兼顾 GLP-1R 与 GIPR 的活性平衡，并实现了一周一次的长效给药能力。临床前的体外研究对药物活性的测定显示 HDM1005 对 GLP-1 受体的激动活性是替尔泊肽的 3.4 倍，对 GIP 受体的激动活性则与替尔泊肽相当 [ 4 ] 。HDM1005 展现出的受体激动效能，为临床疗效打下了坚实基础。

解锁 HDM1005 更多研究，

揭示其临床意义

除了本次 EASD 大会上公布的针对 T2DM 患者的研究，HDM1005 在减重领域公布的Ⅱ期研究结果同样验证了其良好的代谢干预潜力。在超重 / 肥胖不伴糖尿病的人群中，采用每 4 周滴定方案治疗 22 周，HDM1005，2.0mg 组平均体重降幅达 13.32%，其中 2.0mg 组中 75% 的受试者体重降幅超过 10% [ 5 ] 。值得关注的是，目前 22 周的数据尚未达到减重平台期，随着治疗周期延长，疗效仍有进一步提升的空间。目前其 52 周延伸研究正在进行中，期待 52 周的Ⅲ期研究数据进一步验证其长期疗效。

除此之外，额外临床获益也是研究中非常关注的一点，尤其是针对中国人群的代谢特征。纪教授指出，中国患者以腹型肥胖为主要特征，内脏脂肪堆积更多，这会进一步促进胰岛素抵抗，同时大幅提升血脂异常、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、慢性肾病、动脉粥样硬化性心血管疾病等并发症的风险 [ 4,5 ] ，这对降糖、减重药物的综合获益提出了更高的要求。从Ⅱ期研究的数据来看，HDM1005 确实带来了综合的代谢改善，无论是代表腹型肥胖的腰围，还是代表心血管危险因素的血压和血脂，均获得显著改善   [ 4，5 ] 。HDM1005 减重领域的Ⅱ期期研究结果显示，22 周后腰围较基线减少 10.28   cm（安慰剂组 -3.0   cm），BMI 较基线下降 4.23   kg/m2（安慰剂组 -0.82   kg/m2），收缩压较基线下降 10.19   mmHg（安慰剂组   -2.25   mmHg），低密度脂蛋白胆固醇较基线下降 8.19%（安慰剂组 -3.18%） [ 5 ] 。纪教授表示，随着未来更多数据的公布，HDM1005 有望在降糖、减重之外，为患者带来更多代谢层面的综合获益。

值得期待的是，目前 HDM1005 已启动多项头对头对比临床研究，其中针对二甲双胍单药或联合钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者、与玛仕度肽头对头的Ⅲ期研究正在顺利推进，即将披露相关数据；针对超重 / 肥胖不伴糖尿病的成人患者、与替尔泊肽开展的头对头Ⅱ期研究也在进行中。这些研究将直接对比 HDM1005 与当前同类药物的疗效与安全性，为临床用药提供更直接的循证证据

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